Otimizando a reversão da latência do HIV com terapia combinada (ORBIT)
Otimizando a reversão da latência do HIV com terapia combinada (pirimetamina, lenalidomida, panobinostat)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Justificativa
Apesar dos avanços na terapia antirretroviral (TARV) que hoje em dia podem suprimir totalmente a replicação do VIH, o tratamento do VIH ainda tem de ser tomado ao longo da vida devido à persistência de um reservatório latente de VIH. Este reservatório consiste em células T de memória de longa vida nas quais o HIV persiste como provírus no genoma do hospedeiro. A atividade transcricional proviral é mínima e a eliminação dessas células reservatório é proibida pelo reconhecimento e eliminação limitados do antígeno pelo sistema imunológico. Quando o tratamento antirretroviral é interrompido, o vírus recupera quase universalmente do seu reservatório e, se não for tratado, resultará na progressão da doença pelo VIH. Os esforços intensivos de investigação ao longo da última década centraram-se na descoberta de uma cura definitiva para o VIH que permitiria às pessoas interromper com segurança a sua TAR sem correr o risco de uma recuperação viral. Uma dessas estratégias de cura visa reverter a latência do HIV no reservatório, aumentando o RNA do HIV associado às células, o que levará ao aumento da apresentação do antígeno, desencadeará o reconhecimento imunológico e facilitará a eliminação das células reservatório (o chamado 'choque e morte'). abordagem para a cura do VIH). Vários agentes de reversão de latência foram identificados para reativar a transcrição do HIV no reservatório. Embora os actuais agentes de reversão de latência única sejam eficazes para alcançar este objectivo até certo ponto, não resultaram numa redução significativa dos reservatórios de VIH. Uma explicação poderia ser a necessidade de uma reativação mais forte. Como tal, pretendemos estudar novas combinações de agentes reversores de latência promissores com diferentes alvos medicamentosos para melhorar a reversão da latência do HIV dentro do reservatório viral.
Design de estudo:
Ensaio clínico randomizado e controlado aberto.
População do estudo:
49 pessoas adultas com HIV-1
Intervenção:
Os medicamentos sob investigação são panobinostat, lenalidomida e pirimetamina. Os pacientes serão randomizados 1:1:1:1:1:1:1 para um dos 7 braços para receber uma combinação de dois medicamentos experimentais, um medicamento experimental ou nenhum tratamento intervencionista.
Braço 1: controle Braço 2: panobinostate 20 mg uma vez por via oral Braço 3: lenalidomida 25 mg uma vez por via oral Braço 4: pirimetamina 200 mg uma vez por via oral Braço 5: panobinostate 20 mg uma vez por via oral e lenalidomida 25 mg uma vez por via oral. Braço 6: panobinostate 20 mg uma vez por via oral e pirimetamina 200 mg uma vez por via oral. Braço 7: lenalidomida 25 mg uma vez por via oral e pirimetamina 200 mg uma vez por via oral.
Procedimentos
Todos os participantes farão uma visita de triagem incluindo leucaferese ou coleta de sangue venoso antes da intervenção entre T = -1 a -60 dias. A coleta de sangue subsequente por flebotomia ocorre em T = 0 hora (dia 0) antes da administração do medicamento e T = 2 horas, T = 6 horas, T = 24 horas (dia 1) e T = 2 meses (60 dias) após estudar administração de medicamentos. É possível uma segunda leucaferese opcional em vez de amostragem de sangue por flebotomia no último momento de amostragem. As avaliações clínicas ocorrem nos dias 0, 1 e 7. A avaliação clínica no dia 7 pode ser opcionalmente remota.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Casper Rokx, MD PhD
- Número de telefone: +31618069137
- E-mail: c.rokx@erasmusmc.nl
Locais de estudo
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Amsterdam, Holanda
- Amsterdam University Medical Center
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Contato:
- Michelle Klouwens, MD PhD
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Investigador principal:
- Godelieve de Bree, MD PhD
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Investigador principal:
- Michelle Klouwens, MD
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Subinvestigador:
- Peter Reiss, MD PhD
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Subinvestigador:
- Marc Van der Valk, MD PhD
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Subinvestigador:
- Killian Vlaming, MD
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Utrecht, Holanda
- University Medical Center Utrecht
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Contato:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Investigador principal:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Investigador principal:
- Monique Nijhuis, PhD
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Subinvestigador:
- Jori Symons, PhD
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Subinvestigador:
- Annemarie Wensing, MD PhD
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Subinvestigador:
- Matthijs Van Luin, PhD
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Subinvestigador:
- Berend Van Welzen, MD PhD
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Subinvestigador:
- Rosa Elias
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Zuid Holland
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Rotterdam, Zuid Holland, Holanda, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
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Contato:
- Rokx Casper, MD PhD
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Investigador principal:
- Casper Rokx, MD PhD
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Investigador principal:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
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Subinvestigador:
- Kathryn Hensley, MD
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Subinvestigador:
- Yvonne Muller, PhD
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Subinvestigador:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
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Subinvestigador:
- David vd Vijver, PharmD PhD
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Subinvestigador:
- Birgit Koch, Prof
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Subinvestigador:
- Thibault Mespede, PhD
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Subinvestigador:
- Rob Gruters, PhD
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Subinvestigador:
- Mark Janse, MD
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Subinvestigador:
- Widia Soochit, MD PhD
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Subinvestigador:
- Adam Anas, MD PhD
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Subinvestigador:
- Peter Katsikis, PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Infecção por HIV-1 documentada por ELISA de 4ª geração, Western Blot ou PCR.
- ≥ 18 anos.
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 ou 1.
- RNA plasmático atual do HIV <50 cópias/ml medido nas últimas 2 ocasiões, com medições com pelo menos 3 meses de intervalo.
- TARV prescrita ininterruptamente por um mínimo de dois anos consecutivos.
- Considerado> 95% aderente à TARV pelo médico assistente.
- Contagem atual de células T CD4+ no sangue ≥200 células/mm3
- Sem sinais clínicos de imunodeficiência celular ou AIDS.
- RNA do HIV plasmático pré-TARV ≥1000 cópias/mL.
- Subtipo B de HIV confirmado. Pessoas com alta probabilidade de subtipo B podem participar se viverem em uma região endêmica de HIV do subtipo B com HIV adquirido lá e onde nenhum sequenciamento de HIV estiver disponível ou puder ser feito em amostras armazenadas.
- As pessoas devem ser consideradas capazes mental e somaticamente pelo seu médico assistente para compreender o procedimento de consentimento informado e submeter-se ao tratamento do estudo.
Critério de exclusão:
- Um sujeito potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:
- Exposição anterior a qualquer um dos LRAs estudados no último ano
- Coinfecção aguda ou crônica com hepatite B e/ou C pela presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou RNA do vírus da hepatite C no sangue.
- Comedicação com interações clinicamente significativas com LRA (ver capítulo 15.h para lista)
- Comorbidades afetadas por compostos LRA, tais como, mas não limitadas a: deficiência conhecida de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) com anemia, hemólise não tratada de qualquer causa ou trombofilia hereditária não tratada atualmente por anticoagulação.
- Tempo Qtc prolongado >480ms na triagem, conforme medido por eletrocardiograma (ECG).
- Pacientes com potencial para engravidar, a menos que sejam tomadas medidas contraceptivas duplas. A não gravidez é definida por um dos seguintes critérios: amenorreia há ≥ 1 ano, insuficiência ovariana prematura, sexo masculino ao nascer ou ter sido submetido a salpingo-ooforectomia bilateral prévia ou histerectomia
- Pacientes sexualmente ativos que não desejam se abster de sexo, a menos que estejam dispostos a usar proteção de preservativo durante e até 1 semana após a administração da medicação do estudo.
- Malignidade ativa durante o ano passado, com exceção de carcinoma basal da pele, carcinoma cervical estágio 0, sarcoma de Kaposi tratado com ARTalone ou outras malignidades indolentes.
- Alergias registradas para qualquer um dos produtos médicos sob investigação
- Quaisquer anormalidades laboratoriais na triagem, conforme listado abaixo:
- Insuficiência renal moderada, definida como TFGe <50 mL/min
- Insuficiência hepática moderada, definida como bilirrubina > 3 x limite superior do normal (LSN) ou ALT > 3x LSN
- Contagens sanguíneas inadequadas, definidas como: Hemoglobina <6,5 mmol/L (homens) ou <6,0 mmol/L (mulheres), contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/mm3, trombócitos <100 x109/L, proporção padronizada internacional >1,6, parcial ativado tempo de tromboplastina >40 segundos, sódio sérico <130 mmol/L, potássio sérico <3,0 mmol/L, fosfato sérico <0,5 mmol/L, cálcio sérico <1,9 mmol/L, magnésio sérico <0,5 mmol/L.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Sem intervenção: ao controle
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Experimental: lenalidomida
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Lenalidomida 25 mg será administrada uma vez por via oral
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Experimental: panobinostat
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Panobinostat 20 mg será administrado uma vez por via oral
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Experimental: pirimetamina
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Pirimetamina 200 mg será administrada uma vez por via oral
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Experimental: panobinostate + lenalidomida
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Panobinostat 20 mg será administrado uma vez por via oral
Lenalidomida 25 mg será administrada uma vez por via oral
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Experimental: panobinostate + pirimetamina
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Panobinostat 20 mg será administrado uma vez por via oral
Pirimetamina 200 mg será administrada uma vez por via oral
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Experimental: lenalidomida + pirimetamina
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Lenalidomida 25 mg será administrada uma vez por via oral
Pirimetamina 200 mg será administrada uma vez por via oral
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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RNA de HIV associado a células
Prazo: 1 dia
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Mudança de dobra no RNA do HIV associado às células
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1 dia
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Eventos adversos
Prazo: 14 dias
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O número e a gravidade dos eventos adversos clínicos e bioquímicos considerados pelo investigador como relacionados a qualquer um dos medicamentos sob investigação
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14 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Reservatório de HIV
Prazo: 120 dias
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A mudança no tamanho do reservatório do HIV e na composição genética desde o início até o final do estudo
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120 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Inibidores de angiogênese
- Agentes Moduladores da Angiogênese
- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Antimaláricos
- Antagonistas do ácido fólico
- Inibidores da Histona Desacetilase
- Lenalidomida
- Pirimetamina
- Panobinostat
Outros números de identificação do estudo
- 2024-511192-15-00
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- SEIVA
- ANALYTIC_CODE
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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