Optimierung der Umkehrung der HIV-Latenz durch Kombinationstherapie (ORBIT)
Optimierung der Umkehrung der HIV-Latenz durch Kombinationstherapie (Pyrimethamin, Lenalidomid, Panobinostat)
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Begründung
Trotz der Fortschritte in der antiretroviralen Therapie (ART), die heutzutage die HIV-Replikation vollständig unterdrücken kann, muss die HIV-Behandlung aufgrund des Fortbestehens eines latenten HIV-Reservoirs immer noch lebenslang durchgeführt werden. Dieses Reservoir besteht aus langlebigen Gedächtnis-T-Zellen, in denen HIV als Provirus im Wirtsgenom persistiert. Die provirale Transkriptionsaktivität ist minimal und die Eliminierung dieser Reservoirzellen wird durch die eingeschränkte Antigenerkennung und -eliminierung durch das Immunsystem verhindert. Wenn die antiretrovirale Behandlung abgebrochen wird, kommt es fast überall zu einem Ausbruch des Virus aus seinem Reservoir, und wenn es nicht behandelt wird, führt dies zum Fortschreiten der HIV-Erkrankung. Die intensiven Forschungsanstrengungen im letzten Jahrzehnt konzentrieren sich darauf, ein endgültiges Heilmittel für HIV zu finden, das es den Menschen ermöglichen würde, ihre ART sicher zu beenden, ohne einen Virusrückfall zu riskieren. Eine solche Heilungsstrategie zielt darauf ab, HIV im Reservoir aus der Latenzzeit umzukehren, indem die zellassoziierte HIV-RNA erhöht wird, was zu einer erhöhten Antigenpräsentation führt, die Immunerkennung auslöst und die Eliminierung von Reservoirzellen erleichtert (sogenanntes „Shock and Kill“). Ansatz zur HIV-Heilung). Es wurden mehrere Mittel zur Latenzumkehr identifiziert, die die HIV-Transkription im Reservoir reaktivieren. Obwohl aktuelle Einzellatenzumkehrmittel dies in begrenztem Umfang erreichen, haben sie nicht zu einer signifikanten Reduzierung des HIV-Reservoirs geführt. Eine Erklärung könnte sein, dass eine stärkere Reaktivierung erforderlich ist. Daher wollen wir neuartige Kombinationen vielversprechender Latenzumkehrmittel mit verschiedenen Wirkstoffzielen untersuchen, um die HIV-Latenzumkehr innerhalb des Virusreservoirs zu verbessern.
Studiendesign:
Offene, randomisierte, kontrollierte Studie.
Studienpopulation:
49 erwachsene Menschen mit HIV-1
Intervention:
Die Prüfpräparate sind Panobinostat, Lenalidomid und Pyrimethamin. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1:1:1:1:1:1 in einen von sieben Armen randomisiert und erhalten eine Kombination aus zwei Prüfpräparaten, einem Prüfpräparat oder keiner interventionellen Behandlung.
Arm 1: Kontrolle Arm 2: Panobinostat 20 mg einmal oral Arm 3: Lenalidomid 25 mg einmal oral Arm 4: Pyrimethamin 200 mg einmal oral Arm 5: Panobinostat 20 mg einmal oral und Lenalidomid 25 mg einmal oral. Arm 6: Panobinostat 20 mg einmal oral und Pyrimethamin 200 mg einmal oral. Arm 7: Lenalidomid 25 mg einmal oral und Pyrimethamin 200 mg einmal oral.
Verfahren
Alle Teilnehmer werden vor dem Eingriff zwischen T= -1 und -60 Tagen einem Screening-Besuch einschließlich einer Leukapherese oder einer venösen Blutentnahme unterzogen. Die anschließende Blutentnahme durch Phlebotomie erfolgt bei T=0 Stunde (Tag 0) vor der Arzneimittelverabreichung und T=2 Stunden, T=6 Stunden, T=24 Stunden (Tag 1) und T=2 Monate (60 Tage) danach Studieren Sie die Arzneimittelverabreichung. Eine optionale zweite Leukapherese anstelle der Blutentnahme durch Aderlass zum letzten Entnahmezeitpunkt ist möglich. Klinische Beurteilungen finden an den Tagen 0, 1 und 7 statt. Die klinische Beurteilung an Tag 7 kann optional aus der Ferne erfolgen.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Casper Rokx, MD PhD
- Telefonnummer: +31618069137
- E-Mail: c.rokx@erasmusmc.nl
Studienorte
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Amsterdam, Niederlande
- Amsterdam University Medical Center
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Kontakt:
- Michelle Klouwens, MD PhD
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Hauptermittler:
- Godelieve de Bree, MD PhD
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Hauptermittler:
- Michelle Klouwens, MD
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Unterermittler:
- Peter Reiss, MD PhD
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Unterermittler:
- Marc Van der Valk, MD PhD
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Unterermittler:
- Killian Vlaming, MD
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Utrecht, Niederlande
- University Medical Center Utrecht
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Kontakt:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Hauptermittler:
- Annelies Verbon, MD PhD
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Hauptermittler:
- Monique Nijhuis, PhD
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Unterermittler:
- Jori Symons, PhD
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Unterermittler:
- Annemarie Wensing, MD PhD
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Unterermittler:
- Matthijs Van Luin, PhD
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Unterermittler:
- Berend Van Welzen, MD PhD
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Unterermittler:
- Rosa Elias
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Zuid Holland
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Rotterdam, Zuid Holland, Niederlande, 3015 GD
- Erasmus Medical Centre
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Kontakt:
- Rokx Casper, MD PhD
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Hauptermittler:
- Casper Rokx, MD PhD
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Hauptermittler:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
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Unterermittler:
- Kathryn Hensley, MD
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Unterermittler:
- Yvonne Muller, PhD
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Unterermittler:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
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Unterermittler:
- David vd Vijver, PharmD PhD
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Unterermittler:
- Birgit Koch, Prof
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Unterermittler:
- Thibault Mespede, PhD
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Unterermittler:
- Rob Gruters, PhD
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Unterermittler:
- Mark Janse, MD
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Unterermittler:
- Widia Soochit, MD PhD
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Unterermittler:
- Adam Anas, MD PhD
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Unterermittler:
- Peter Katsikis, PhD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Dokumentierte HIV-1-Infektion durch ELISA, Western Blot oder PCR der 4. Generation.
- ≥ 18 Jahre alt.
- Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0 oder 1.
- Aktuelle Plasma-HIV-RNA <50 Kopien/ml, gemessen bei den letzten beiden Gelegenheiten, wobei die Messungen mindestens 3 Monate auseinander liegen sollten.
- Ununterbrochen verschriebene ART für mindestens zwei aufeinanderfolgende Jahre.
- Der behandelnde Arzt geht davon aus, dass >95 % der Patienten an ART festhalten.
- Aktuelle CD4+T-Zellzahl im Blut von ≥200 Zellen/mm3
- Keine klinischen Anzeichen einer zellulären Immunschwäche oder AIDS.
- Prä-ART-Plasma-HIV-RNA ≥1000 Kopien/ml.
- Bestätigter HIV-Subtyp B. Personen mit hoher Wahrscheinlichkeit für Subtyp B können teilnehmen, wenn sie in einer HIV-Subtyp-B-Endemieregion mit dort erworbenem HIV leben und bei denen keine HIV-Sequenzierung verfügbar ist oder anhand gelagerter Proben durchgeführt werden kann.
- Die Menschen sollten von ihrem behandelnden Arzt als geistig und körperlich fähig angesehen werden, das Verfahren der Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen und sich der Studienbehandlung zu unterziehen.
Ausschlusskriterien:
- Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:
- Vorherige Exposition gegenüber einer der untersuchten LRAs im letzten Jahr
- Akute oder chronische Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C durch das Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Virus-RNA im Blut.
- Komedikation mit klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit LRA (Liste siehe Kapitel 15.h)
- Von LRA-Verbindungen betroffene Komorbiditäten, wie unter anderem: bekannter Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel mit Anämie, unbehandelte Hämolyse jeglicher Ursache oder erbliche Thrombophilie, die derzeit nicht durch Antikoagulation behandelt wird.
- Verlängerte Qtc-Zeit >480 ms beim Screening, gemessen durch Elektrokardiogramm (EKG).
- Patienten im gebärfähigen Alter, es sei denn, es werden doppelte Verhütungsmaßnahmen ergriffen. Nicht gebärfähig wird durch eines der folgenden Kriterien definiert: Amenorrhoe seit ≥ 1 Jahr, vorzeitiges Ovarialversagen, bei der Geburt als männlich eingestuft oder nach vorheriger bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie
- Sexuell aktive Patienten, die nicht bereit sind, auf Sex zu verzichten, es sei denn, sie sind bereit, während und bis 1 Woche nach der Verabreichung der Studienmedikation einen Kondomschutz zu verwenden.
- Aktive Malignität im letzten Jahr mit Ausnahme von Basalkarzinomen der Haut, Zervixkarzinomen im Stadium 0, mit ARTalone behandelten Kaposi-Sarkomen oder anderen indolenten Malignitäten.
- Registrierte Allergien gegen eines der Prüfpräparate
- Alle unten aufgeführten Laboranomalien beim Screening:
- Mäßige Nierenfunktionsstörung, definiert als eGFR <50 ml/min
- Mäßige Leberfunktionsstörung, definiert als Bilirubin > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ALT > 3 x ULN
- Unzureichende Blutwerte, definiert als: Hämoglobin <6,5 mmol/L (Männer) oder <6,0 mmol/L (Frauen), absolute Neutrophilenzahl <1000 Zellen/mm3, Thrombozyten <100 x 109/L, international standardisiertes Verhältnis > 1,6, aktivierte partielle Thromboplastinzeit >40 Sekunden, Serumnatrium <130 mmol/L, Serumkalium <3,0 mmol/L, Serumphosphat <0,5 mmol/L, Serumcalcium <1,9 mmol/L, Serummagnesium <0,5 mmol/L.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Kein Eingriff: Kontrolle
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Experimental: Lenalidomid
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Lenalidomid 25 mg wird einmal oral verabreicht
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Experimental: Panobinostat
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Panobinostat 20 mg wird einmal oral verabreicht
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Experimental: Pyrimethamin
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Pyrimethamin 200 mg wird einmal oral verabreicht
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Experimental: Panobinostat + Lenalidomid
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Panobinostat 20 mg wird einmal oral verabreicht
Lenalidomid 25 mg wird einmal oral verabreicht
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Experimental: Panobinostat + Pyrimethamin
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Panobinostat 20 mg wird einmal oral verabreicht
Pyrimethamin 200 mg wird einmal oral verabreicht
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Experimental: Lenalidomid + Pyrimethamin
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Lenalidomid 25 mg wird einmal oral verabreicht
Pyrimethamin 200 mg wird einmal oral verabreicht
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Zellassoziierte HIV-RNA
Zeitfenster: 1 Tag
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Faltungsveränderung in zellassoziierter HIV-RNA
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1 Tag
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Nebenwirkungen
Zeitfenster: 14 Tage
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Die Anzahl und Schwere klinischer und biochemischer unerwünschter Ereignisse, die nach Ansicht des Prüfers mit einem der Prüfpräparate in Zusammenhang stehen
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14 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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HIV-Reservoir
Zeitfenster: 120 Tage
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Die Veränderung der Größe des HIV-Reservoirs und der genetischen Zusammensetzung vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie
|
120 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Antiinfektiva
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Immunologische Faktoren
- Angiogenese-Inhibitoren
- Angiogenese-modulierende Mittel
- Wuchsstoffe
- Wachstumshemmer
- Antiprotozoenmittel
- Antiparasitäre Mittel
- Antimalariamittel
- Folsäure-Antagonisten
- Histon-Deacetylase-Inhibitoren
- Lenalidomid
- Pyrimethamin
- Panobinostat
Andere Studien-ID-Nummern
- 2024-511192-15-00
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Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- SAFT
- ANALYTIC_CODE
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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