Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) med pyrotinib i førstelinjes HER2-positive, ikke-operable eller metastaserende brystkræftforsøg

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Alder mindst 18 år.

3. Patologisk dokumenteret brystkræft, der:

   1. er fremskreden eller metastatisk;
   2. er bekræftet som HER2-positiv immunhistokemi 3+（IHC3+） eller in situ hybridisering+(ISH+) i den patologiske undersøgelse/genkontrol af primære læsioner eller metastatiske læsioner udført af forskningsstedets patologiske laboratorium;
   3. hormonreceptor (HR)-positiv eller HR-negativ sygdom
4. Ingen tidligere kemoterapi eller HER2-målrettet behandling for fremskreden eller metastatisk brystkræft eller kun 1 tidligere linje af endokrin behandling i metastaserende omgivelser. Deltagere, der har modtaget kemoterapi eller HER2-målrettet behandling i neo-adjuverende eller adjuverende omgivelser, er kvalificerede, hvis > 6 måneder fra behandling til metastatisk diagnose

5. Asymptomatiske eller behandlede hjernemetastaser, der ikke kræver akut neurokirurgisk indgreb eller dehydreringsbehandling og glukokortikoidbehandling er tilladt:

   1. Ubehandlede hjernemetastaser (BM) ved kontrasthjernescreening MR/CT
   2. Tidligere lokal terapi behandlet stabile eller fremadskridende hjernemetastaser (BM).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
7. At have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1.
8. venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 % inden for 28 dage ved screening.
9. Forventet levetid ≥ 12 uger ved screening.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 28 dage før randomisering/tilmelding som beskrevet nedenfor. Organ- og knoglemarvsfunktionskriterier skal også være opfyldt, når laboratorietest gentages inden for 3 dage før cyklus 1 dag 1. Bemærk: Transfusion (røde blodlegemer eller blodplader) eller granulocytkolonistimulerende faktor er ikke tilladt inden for 2 uger før dag, hvor marvfunktionen vurderes:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/L (båndneutrofil og segmenteret neutrofil), blodplader ≥100x109/L og Hb ≥90g/L [ingen blodtransfusion eller ingen erythropoietin (EPO) afhængighed inden for 7 dage før indskrivning].
    • Hepatisk: total bilirubin ≤1× øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen levermetastaser eller <2×ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline; Alkalisk fosfatase, alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤1,5 ​​ULN (eller ≤5 ULN i tilfælde af kendt leverpåvirkning); Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL.
    • Nyre: Kreatininclearance (CCr) ≥30 ml/min som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt);
    • International normaliseret ratio (INR) og protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gange ULN for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering

11. Har tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode før screening, defineret som:

    Større operation ≥ 4 uger Strålebehandling inklusive palliativ stereotaktisk strålebehandling til brystet ≥ 4 uger Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inklusive helhjernestråling ≥ 2 uger Hormonbehandling ≥ 3 uger Klorokin/Hydroxychlorokin 14 dage ≥

12. Hankøn og hunkøn. Præventionsbrug af mænd eller kvinder bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.
13. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner.
14. Kvindelige deltagere skal være 1 år efter overgangsalderen, kirurgisk sterile eller bruge en yderst effektiv præventionsmetode (en yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den anvendes konsekvent og korrekt). Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningstidspunktet og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen ( se tabel 4 for en komplet liste over yderst effektive præventionsmetoder). Kvindelige patienter skal afstå fra ægcelledonation og amning under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger. Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvinde i den fødedygtige alder skal bruge et mandligt kondom plus spermicid (kondom alene i lande, hvor spermicider ikke er godkendt) i hele denne periode. Ikke at deltage i heteroseksuel aktivitet (seksuel afholdenhed) i løbet af undersøgelsen og udvaskningsperioden for lægemidler er en acceptabel praksis, hvis dette er den foretrukne sædvanlige livsstil for deltageren; dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.
15. Mandlige deltagere, der har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode (se tabel 4) fra screeningstidspunktet gennem hele undersøgelsens varighed og udvaskningsperioden (4) måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen) for at forhindre graviditet hos en partner. Mandlige deltagere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum. Ikke at deltage i heteroseksuel aktivitet (seksuel afholdenhed) i løbet af undersøgelsen og udvaskningsperioden for lægemidler er en acceptabel praksis, hvis dette er den foretrukne sædvanlige livsstil for deltageren; dog er periodisk eller lejlighedsvis abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke berettiget til nogen af ​​agenterne i undersøgelsen. Deltagere med kontraindikationer for pyrotinib i henhold til lokal ordinationsinformation eller T-DXd ifølge T-DXd Investigator's Brochure kan ikke tilmeldes undersøgelsen.
2. Tidligere IP (pyrotinib eller T-DXd) tildeling i denne undersøgelse eller forudgående behandling med et hvilket som helst andet HER2 TKI-middel.
3. Forudgående eksponering for antistoflægemiddelkonjugat, der består af et exatecanderivat, der er en topoisomerase I-hæmmer.
4. Enhver samtidig kræftbehandling. En 3-ugers udvaskningsperiode er påkrævet for kvindelige deltagere, der bruger hormonsubstitutionsterapi, og for deltagere, der modtager endokrin behandling for HR-positive tumorer.
5. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
6. Refraktær kvalme, opkastning og diarré, kronisk mave-tarmsygdom eller tidligere betydelig tarmresektion.
7. Har stofmisbrug eller andre medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens mening kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
8. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra malignitet behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom inden for 5 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og med lav potentiel risiko for tilbagefald. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden og pladecellekarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling, tilstrækkeligt resekeret ikke-melanom hudkræft, helbredende behandlet in situ sygdom, andre solide tumorer behandlet helbredende.

9. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som toksiciteter (bortset fra alopeci), der endnu ikke er forsvundet til grad ≤1 eller baseline. Bemærk: Deltagerne kan blive indskrevet med kroniske, stabile grad 2 toksiciteter (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før første eksponering for undersøgelsesintervention og håndteres med standardbehandling), som efterforskeren vurderer relateret til tidligere anticancer terapi, herunder:

   • Kemoterapi-induceret neuropati
   • Træthed

   • Resterende toksicitet fra tidligere immunonkologisk behandling: Grad 1 eller Grad 2 endokrinopatier, som kan omfatte:

     1. Hypothyroidisme/hyperthyroidisme
     2. Type 1 diabetes
     3. Hyperglykæmi
     4. Binyrebarkinsufficiens
     5. Binyrebetændelse
     6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
10. Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Deltagere med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Deltagere med behandlede hjernemetastaser, der ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan indgå i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling eller stereotaktisk strålebehandling og tilmelding.

11. Har aktiv primær immundefekt, kendt HIV-infektion eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion, såsom dem med serologiske tegn på virusinfektion inden for 28 dage efter dag 1 i cyklus 1. Deltagere, der er positive for hepatitis C-virus (HCV）antistof er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA. Deltagerne bør testes for HIV før tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller Institutional Review Board/Ethics Committee. Forsøgspersoner med tidligere eller løst hepatitis B-virus (HBV) infektion er kun kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

    • HBsAg(-) (i > 6 måneders fri antiviral behandling),
    • antistof mod hepatitis B-kerneantigen (+) (IgG eller total Ig), HBV-DNA upåviselig,
    • Fravær af skrumpelever eller fibrose ved tidligere billeddannelse eller biopsi,
    • Fravær af HCV co-infektion eller historie med HCV co-infektion.
    • Adgang til en lokal Hepatitis B-ekspert under og efter undersøgelsen.
12. Ukontrolleret infektion, der kræver IV-antibiotika, antivirale midler eller svampedræbende midler.
13. Deltagere med en sygehistorie med myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første eksponering for undersøgelsesintervention, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II til IV), deltagere med troponinniveauer over ULN ved screening (som defineret af producenten) ), og uden nogen myokardierelaterede symptomer, bør have en kardiologisk konsultation før tilmelding for at udelukke MI.
14. Anamnese med (ikke-infektiøs) interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.

15. Lungekriterier:

    1. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder efter tilmelding til studiet, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom, pleural effusion, post- Corona Virus Disease 2019 lungefibrose osv.).
    2. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse (f.eks. leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller en mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Alle detaljer om lidelsen skal registreres i den elektroniske Case Report Form (eCRF) for deltagere, der er inkluderet i undersøgelsen.
    3. Tidligere pneumonektomi.
16. Modtagelse af levende, svækket vaccine (mRNA- og replikationsmangelfulde adenovirale vacciner betragtes ikke som svækkede levende vacciner) inden for 30 dage før den første eksponering for undersøgelsesintervention. Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesintervention.
17. Vurdering fra investigator om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.
18. Gravide eller ammende kvindelige deltagere.