Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) met Pyrotinib in eerstelijns HER2-positief onderzoek naar inoperabele of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Verlening van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures
2. Minimaal 18 jaar oud.

3. Pathologisch gedocumenteerde borstkanker die:

   1. is gevorderd of gemetastaseerd;
   2. wordt bevestigd als HER2-positieve immunohistochemie 3+（IHC3+） of in situ hybridisatie+(ISH+) bij het pathologisch onderzoek/hercontrole van primaire laesies of metastatische laesies uitgevoerd door het Pathologielaboratorium van de onderzoekslocatie;
   3. hormoonreceptor (HR)-positieve of HR-negatieve ziekte
4. Geen eerdere chemotherapie of HER2-gerichte therapie voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker of slechts 1 eerdere lijn van endocriene therapie in de gemetastaseerde setting. Deelnemers die chemotherapie of HER2-gerichte therapie hebben gekregen in de neo-adjuvante of adjuvante setting komen in aanmerking als er > 6 maanden tussen behandeling en metastatische diagnose zitten

5. Asymptomatische of behandelde hersenmetastasen waarvoor geen dringende neurochirurgische interventie of dehydratatiebehandeling en behandeling met glucocorticoïden nodig zijn, zijn toegestaan:

   1. Onbehandelde hersenmetastasen (BM) bij contrasthersenscreening MRI/CT
   2. Eerder behandelde lokale therapie stabiele of voortschrijdende hersenmetastasen (BM).
6. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Het hebben van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
8. linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50% binnen 28 dagen bij screening.
9. Levensverwachting ≥ 12 weken bij screening.

10. Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 28 dagen vóór randomisatie/inschrijving, zoals hieronder beschreven. Er moet ook aan de criteria voor de functie van organen en beenmerg worden voldaan als laboratoriumtests binnen 3 dagen vóór cyclus 1, dag 1, worden herhaald. Opmerking: Toediening van transfusies (rode bloedcellen of bloedplaatjes) of granulocytkoloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​binnen 2 weken vóór de cyclus. dag waarop de beenmergfunctie wordt beoordeeld:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l (bandneutrofielen en gesegmenteerde neutrofielen), bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en Hb ≥ 90 g/l [geen bloedtransfusie of geen erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid binnen 7 dagen vóór inschrijving].
    • Lever: totaal bilirubine ≤1× bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen zijn of <2×ULN in de aanwezigheid van gedocumenteerd Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline; Alkalische fosfatase, alaninetransaminase (ALAT) en aspartaattransaminase (ASAT) ≤1,5 ​​ULN (of ≤5 ULN in geval van bekende betrokkenheid van de lever); Serumalbumine ≥ 2,5 g/dl.
    • Nier: Creatinineklaring (CCr) ≥30 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (met gebruikmaking van het werkelijke lichaamsgewicht);
    • Internationaal genormaliseerde ratio (INR) en protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​keer ULN voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen

11. Heeft een adequate uitwasperiode voor de behandeling vóór screening, gedefinieerd als:

    Grote operatie ≥ 4 weken Bestraling inclusief palliatieve stereotactische bestraling van de borst ≥ 4 weken Palliatieve stereotactische bestraling van andere anatomische gebieden inclusief bestraling van de hele hersenen ≥ 2 weken Hormonale therapie ≥ 3 weken Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 dagen

12. Mannelijk en vrouwelijk. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
13. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner.
14. Vrouwelijke deelnemers moeten 1 jaar postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een anticonceptiemethode die bij consistent gebruik een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar kan bereiken). correct). Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten vanaf het moment van de screening akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling ( zie Tabel 4 voor een volledige lijst van zeer effectieve anticonceptiemethoden). Vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandelingen afzien van eiceldonatie en borstvoeding. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouw die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel (alleen condoom in landen waar zaaddodende middelen niet zijn goedgekeurd) gebruiken. Het niet deelnemen aan heteroseksuele activiteiten (seksuele onthouding) gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van medicijnen is een aanvaardbare praktijk als dit de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is; Periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
15. Mannelijke deelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken (zie Tabel 4) vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel (4). maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling) om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen gedurende dezelfde periode geen sperma doneren of opslaan. Het niet deelnemen aan heteroseksuele activiteiten (seksuele onthouding) gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van medicijnen is een aanvaardbare praktijk als dit de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is; Periodieke of incidentele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Komt niet in aanmerking voor een van de agenten in het onderzoek. Deelnemers met contra-indicaties voor pyrotinib volgens de lokale voorschrijfinformatie of voor T-DXd volgens de T-DXd Onderzoekersbrochure kunnen niet voor het onderzoek worden ingeschreven.
2. Eerdere IP (pyrotinib of T-DXd) toewijzing in het huidige onderzoek, of eerdere behandeling met een ander HER2 TKI-middel.
3. Voorafgaande blootstelling aan antilichaamgeneesmiddelconjugaat dat bestaat uit een exatecanderivaat dat een topoisomerase I-remmer is.
4. Elke gelijktijdige behandeling tegen kanker. Een wash-outperiode van 3 weken is vereist voor vrouwelijke deelnemers die hormoonsubstitutietherapie gebruiken en voor deelnemers die endocriene therapie krijgen voor HR-positieve tumoren.
5. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
6. Refractaire misselijkheid, braken en diarree, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie.
7. Heeft middelenmisbruik of andere medische aandoeningen, zoals klinisch significante hart- of psychologische aandoeningen, die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinische onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinische onderzoek kunnen belemmeren.
8. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van een maligniteit die curatief is behandeld, zonder bekende actieve ziekte binnen 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en met een laag potentieel risico op recidief. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ ziekte, andere vaste tumoren curatief behandeld.

9. Heeft onopgeloste toxiciteiten als gevolg van een eerdere behandeling tegen kanker, gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn opgelost tot graad ≤1 of baseline. Opmerking: Deelnemers kunnen worden ingeschreven met chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot >graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste blootstelling aan de onderzoeksinterventie en behandeld met een standaardbehandeling) die volgens de onderzoeker verband houdt met eerdere kankerbestrijding. therapie, waaronder:

   • Door chemotherapie geïnduceerde neuropathie
   • Vermoeidheid

   • Resterende toxiciteiten van eerdere immuno-oncologische behandeling: Graad 1 of Graad 2 endocrinopathieën, waaronder mogelijk:

     1. Hypothyreoïdie/hyperthyreoïdie
     2. Type 1-diabetes
     3. Hyperglykemie
     4. Bijnierinsufficiëntie
     5. Bijnierontsteking
     6. Hypopigmentatie van de huid (vitiligo)
10. Heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Deelnemers met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen in het onderzoek worden opgenomen als zij hersteld zijn van het acute toxische effect van radiotherapie. Er moeten minimaal 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de volledige hersenradiotherapie of stereotactische radiotherapie en de inschrijving.

11. Heeft een actieve primaire immuundeficiëntie, een bekende HIV-infectie of een actieve hepatitis B- of C-infectie, zoals degenen met serologisch bewijs van een virale infectie binnen 28 dagen na dag 1 van cyclus 1. Deelnemers die positief zijn voor het hepatitis C-virus (HCV-antilichaam) komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie is negatief voor HCV-RNA. Deelnemers moeten vóór inschrijving op HIV worden getest, indien vereist door de plaatselijke regelgeving of de Institutionele Toetsingsraad/Ethische Commissie. Patiënten met een vroegere of opgeloste infectie met het hepatitis B-virus (HBV) komen alleen in aanmerking als ze aan alle volgende criteria voldoen:

    • HBsAg(-) (voor > 6 maanden zonder antivirale behandeling),
    • antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen (+) (IgG of totaal Ig), HBV-DNA niet detecteerbaar,
    • Afwezigheid van cirrose of fibrose bij eerdere beeldvorming of biopsie,
    • Afwezigheid van co-infectie met HCV of voorgeschiedenis van co-infectie met HCV.
    • Toegang tot een lokale Hepatitis B-expert tijdens en na het onderzoek.
12. Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn.
13. Deelnemers met een medische voorgeschiedenis van een hartinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór de eerste blootstelling aan onderzoeksinterventie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV), deelnemers met troponinewaarden boven ULN bij screening (zoals gedefinieerd door de fabrikant ), en zonder myocardgerelateerde symptomen, moeten vóór inschrijving een cardiologisch consult ondergaan om MI uit te sluiten.
14. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, een huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming tijdens de screening.

15. Longcriteria:

    1. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen 3 maanden na deelname aan het onderzoek, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longaandoening (COPD), restrictieve longziekte, pleurale effusie, postoperatieve Corona Virusziekte 2019 longfibrose, enz.).
    2. Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, de ziekte van Sjögren, sarcoïdose, enz.) waarbij er gedocumenteerde of vermoedens zijn van longaandoening op het moment van screening. De volledige details van de stoornis moeten worden vastgelegd in het elektronische Case Report Form (eCRF) voor deelnemers die aan het onderzoek deelnemen.
    3. Eerdere pneumonectomie.
16. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin (mRNA en replicatiedeficiënte adenovirale vaccins worden niet beschouwd als verzwakte levende vaccins) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste blootstelling aan onderzoeksinterventie. Opmerking: Deelnemers mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksinterventie.
17. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.
18. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven.