Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) con Pyrotinib nello studio di prima linea sul cancro al seno non resecabile o metastatico HER2-positivo

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Età minima 18 anni.

3. Cancro al seno patologicamente documentato che:

   1. è avanzato o metastatico;
   2. è confermato come immunoistochimico HER2-positivo 3+（IHC3+） o ibridazione in situ+(ISH+) nell'esame patologico/ricontrollo delle lesioni primarie o delle lesioni metastatiche eseguito dal Laboratorio di Anatomia Patologica del Centro di Ricerca;
   3. malattia positiva o negativa al recettore ormonale (HR).
4. Nessuna precedente chemioterapia o terapia mirata HER2 per il cancro al seno avanzato o metastatico o solo 1 precedente linea di terapia endocrina nel contesto metastatico. I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia mirata HER2 in ambito neoadiuvante o adiuvante sono idonei se sono trascorsi > 6 mesi dal trattamento alla diagnosi metastatica

5. Metastasi cerebrali asintomatiche o trattate che non necessitano di intervento neurochirurgico urgente o trattamento di disidratazione ed è consentito il trattamento con glucocorticoidi:

   1. Metastasi cerebrali (BM) non trattate allo screening cerebrale con contrasto MRI/CT
   2. Precedentemente la terapia locale trattava metastasi cerebrali (BM) stabili o in progressione.
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Avere almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1.
8. frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% entro 28 giorni allo screening.
9. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane allo screening.

10. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 28 giorni prima della randomizzazione/arruolamento come descritto di seguito. I criteri di funzionalità degli organi e del midollo osseo devono essere soddisfatti anche quando i test di laboratorio vengono ripetuti entro 3 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Nota: la trasfusione (globuli rossi o piastrine) o la somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti non è consentita nelle 2 settimane precedenti il giorno in cui viene valutata la funzionalità midollare:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L (neutrofili a banda e neutrofili segmentati), piastrine ≥ 100x109/L e Hb ≥ 90 g/L [nessuna trasfusione di sangue o nessuna dipendenza da eritropoietina (EPO) entro 7 giorni prima dell'arruolamento].
    • Epatico: bilirubina totale ≤1×limite superiore della norma (ULN) se non ci sono metastasi epatiche o <2×ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale; Fosfatasi alcalina, alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 1,5 ULN (o ≤ 5 ULN in caso di coinvolgimento epatico noto); Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL.
    • Renale: clearance della creatinina (CCr) ≥ 30 ml/min determinata mediante Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo);
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante

11. Ha un adeguato periodo di washout del trattamento prima dello screening, definito come:

    Intervento chirurgico maggiore ≥ 4 settimane Radioterapia inclusa radioterapia stereotassica palliativa al torace ≥ 4 settimane Radioterapia stereotassica palliativa ad altre aree anatomiche inclusa radioterapia all'intero cervello ≥ 2 settimane Terapia ormonale ≥ 3 settimane Clorochina/idrossiclorochina ≥ 14 giorni

12. Maschio e femmina. L'uso di contraccettivi da parte di uomini o donne deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi contraccettivi per coloro che partecipano agli studi clinici.
13. Test di gravidanza negativo (urina o siero) per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato.
14. Le partecipanti donne devono essere in post-menopausa da 1 anno, chirurgicamente sterili o utilizzare una forma di controllo delle nascite altamente efficace (un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e correttamente). Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio ( vedere la Tabella 4 per l’elenco completo dei metodi contraccettivi altamente efficaci). Le pazienti donne devono astenersi dalla donazione di ovuli e dall'allattamento al seno durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. I partner maschi non sterilizzati di una donna in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida (preservativo solo nei paesi in cui gli spermicidi non sono approvati) durante questo periodo. Non intraprendere attività eterosessuali (astinenza sessuale) per la durata dello studio e il periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile se questo è lo stile di vita abituale preferito del partecipante; tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
15. I partecipanti di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (vedere Tabella 4) dal momento dello screening per tutta la durata dello studio e il periodo di washout del farmaco (4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio) per prevenire la gravidanza in un partner. I partecipanti di sesso maschile non devono donare o depositare il seme durante lo stesso periodo di tempo. Non intraprendere attività eterosessuali (astinenza sessuale) per la durata dello studio e il periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile se questo è lo stile di vita abituale preferito del partecipante; tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

1. Non idoneo per nessuno degli agenti coinvolti nello studio. I partecipanti con controindicazioni a pyrotinib secondo le informazioni di prescrizione locali o a T-DXd secondo la Brochure dello sperimentatore T-DXd non possono essere arruolati nello studio.
2. Precedente assegnazione di IP (pyrotinib o T-DXd) nel presente studio o precedente trattamento con qualsiasi altro agente HER2 TKI.
3. Precedente esposizione al coniugato di farmaci anticorpali che comprende un derivato dell'exatecano che è un inibitore della topoisomerasi I.
4. Qualsiasi trattamento antitumorale concomitante. È richiesto un periodo di washout di 3 settimane per le partecipanti di sesso femminile che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva e per i partecipanti che ricevono terapia endocrina per tumori HR positivi.
5. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
6. Nausea, vomito e diarrea refrattari, malattia gastrointestinale cronica o precedente resezione intestinale significativa.
7. Ha abuso di sostanze o altre condizioni mediche come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.
8. Anamnesi di altro tumore maligno primario, ad eccezione di tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota entro 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio e con basso rischio potenziale di recidiva. Le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa, cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato, malattia in situ trattata in modo curativo, altri tumori solidi trattati in modo curativo.

9. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤1 o al basale. Nota: i partecipanti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a> Grado 2 per almeno 3 mesi prima della prima esposizione all'intervento in studio e gestita con un trattamento standard di cura) che lo sperimentatore ritiene correlato a precedenti farmaci antitumorali terapia, tra cui:

   • Neuropatia indotta dalla chemioterapia
   • Fatica

   • Tossicità residue da precedenti trattamenti immuno-oncologici: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 che possono includere:

     1. Ipotiroidismo/ipertiroidismo
     2. Diabete di tipo 1
     3. Iperglicemia
     4. Insufficienza surrenalica
     5. Adrenalite
     6. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)
10. Presenta compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definite come non trattate e sintomatiche, o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati. I partecipanti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono alcun trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Devono essere trascorse almeno 2 settimane tra la fine della radioterapia dell'intero cervello o della radioterapia stereotassica e l'arruolamento.

11. Presenta immunodeficienza primaria attiva, infezione nota da HIV o infezione attiva da epatite B o C, come quelli con evidenza sierologica di infezione virale entro 28 giorni dal giorno 1 del ciclo 1. I partecipanti positivi per il virus dell'epatite C (anticorpi HCV） sono idonei solo se La reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I partecipanti devono essere sottoposti al test per l'HIV prima dell'iscrizione, se richiesto dalle normative locali o dal Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico. I soggetti con infezione da virus dell'epatite B (HBV) pregressa o risolta sono idonei solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

    • HBsAg(-) (per > 6 mesi senza trattamento antivirale),
    • anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (+) (IgG o Ig totali), DNA dell'HBV non rilevabile,
    • Assenza di cirrosi o fibrosi su imaging o biopsia precedenti,
    • Assenza di coinfezione da HCV o storia di coinfezione da HCV.
    • Accesso a un esperto locale di epatite B durante e dopo lo studio.
12. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antifungini.
13. Partecipanti con anamnesi di infarto miocardico (IM) entro 6 mesi prima della prima esposizione all'intervento dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe da II a IV della New York Heart Association), partecipanti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore ) e senza alcun sintomo correlato al miocardio, devono sottoporsi a una visita cardiologica prima dell'arruolamento per escludere un infarto miocardico.
14. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

15. Criteri polmonari:

    1. Malattie polmonari intercorrenti clinicamente significative incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es., embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, grave malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, Malattia da Corona Virus 2019 fibrosi polmonare, ecc.).
    2. Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.) in cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo devono essere registrati nel Case Report Form elettronico (eCRF) per i partecipanti inclusi nello studio.
    3. Precedente pneumonectomia.
16. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima esposizione all'intervento dello studio. Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento in studio.
17. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
18. Partecipanti donne in gravidanza o in allattamento.