Trastuzumabe Deruxtecano (T-DXd) com pirotinibe em ensaio de primeira linha sobre câncer de mama metastático ou irressecável HER2-positivo

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo
2. Idade mínima de 18 anos.

3. Câncer de mama patologicamente documentado que:

   1. é avançado ou metastático;
   2. é confirmado como imunohistoquímica 3+ HER2-positiva （IHC3+） ou hibridização in situ+(ISH+) no exame anatomopatológico/reverificação de lesões primárias ou lesões metastáticas realizadas pelo Laboratório de Patologia do local de pesquisa;
   3. doença com receptor hormonal (HR) positivo ou HR negativo
4. Nenhuma quimioterapia anterior ou terapia direcionada a HER2 para câncer de mama avançado ou metastático ou apenas 1 linha anterior de terapia endócrina no cenário metastático. Os participantes que receberam quimioterapia ou terapia direcionada ao HER2 no cenário neoadjuvante ou adjuvante são elegíveis se > 6 meses desde o tratamento até o diagnóstico metastático

5. Metástases cerebrais assintomáticas ou tratadas que não necessitam de intervenção neurocirúrgica urgente ou tratamento de desidratação e tratamento com glicocorticóides são permitidas:

   1. Metástases cerebrais (BM) não tratadas na triagem cerebral com contraste por ressonância magnética/TC
   2. Anteriormente, a terapia local tratava metástases cerebrais (BM) estáveis ​​ou em progressão.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1.
8. fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% em 28 dias na triagem.
9. Expectativa de vida ≥ 12 semanas na triagem.

10. Função adequada de órgãos e medula óssea dentro de 28 dias antes da randomização/inscrição, conforme descrito abaixo. Os critérios de função dos órgãos e da medula óssea também devem ser atendidos quando os testes laboratoriais são repetidos dentro de 3 dias antes do Ciclo 1, Dia 1. Observação: A administração de transfusão (glóbulos vermelhos ou plaquetas) ou fator estimulador de colônias de granulócitos não é permitida dentro de 2 semanas antes do dia em que a função medular é avaliada:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L (neutrófilos em banda e neutrófilos segmentados), plaquetas ≥100x109/L e Hb ≥90g/L [sem transfusão de sangue ou sem dependência de eritropoietina (EPO) nos 7 dias anteriores à inscrição].
    • Hepático: bilirrubina total ≤1× limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas ou <2×ULN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas no início do estudo; Fosfatase alcalina, alanina transaminase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤1,5 ​​ULN (ou ≤5 ULN em caso de envolvimento hepático conhecido); Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL.
    • Renal: depuração de creatinina (CCr) ≥30mL/min conforme determinado por Cockcroft-Gault (usando peso corporal real);
    • Razão normalizada internacional (INR) e tempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​vezes o LSN para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica

11. Possui período de eliminação adequado do tratamento antes da triagem, definido como:

    Cirurgia de grande porte ≥ 4 semanas Radioterapia incluindo radioterapia estereotáxica paliativa no tórax ≥ 4 semanas Radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas anatômicas incluindo radiação cerebral total ≥ 2 semanas Terapia hormonal ≥ 3 semanas Cloroquina/Hidroxicloroquina ≥ 14 dias

12. Masculino e feminino. O uso de contraceptivos por homens ou mulheres deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos contraceptivos para aqueles que participam de estudos clínicos.
13. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado.
14. As participantes do sexo feminino devem estar 1 ano após a menopausa, cirurgicamente estéreis ou usar uma forma altamente eficaz de controle de natalidade (um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e corretamente). Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz a partir do momento da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo ( consulte a Tabela 4 para obter uma lista completa de métodos anticoncepcionais altamente eficazes). Pacientes do sexo feminino devem abster-se de doar óvulos e amamentar durante o estudo e por 7 meses após a última dose dos tratamentos do estudo. Os parceiros masculinos não esterilizados de uma mulher com potencial para engravidar devem usar um preservativo masculino mais espermicida (apenas preservativo em países onde os espermicidas não são aprovados) durante este período. Não se envolver em atividade heterossexual (abstinência sexual) durante o estudo e o período de eliminação de drogas é uma prática aceitável se este for o estilo de vida habitual preferido do participante; entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.
15. Os participantes do sexo masculino que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método contraceptivo aceitável (ver Tabela 4) desde o momento da triagem durante toda a duração do estudo e o período de eliminação do medicamento (4 meses após a última dose do tratamento do estudo) para prevenir a gravidez em um parceiro. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante este mesmo período. Não se envolver em atividade heterossexual (abstinência sexual) durante o estudo e o período de eliminação de drogas é uma prática aceitável se este for o estilo de vida habitual preferido do participante; entretanto, a abstinência periódica ou ocasional, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Inelegível para qualquer um dos agentes do estudo. Participantes com contra-indicações ao pirotinibe de acordo com as informações de prescrição local ou ao T-DXd de acordo com o Folheto do Investigador do T-DXd não podem ser inscritos no estudo.
2. Atribuição anterior de IP （pirotinibe ou T-DXd） no presente estudo, ou tratamento prévio com qualquer outro agente HER2 TKI.
3. Exposição prévia ao conjugado de anticorpo-fármaco que compreende um derivado de exatecano que é um inibidor da topoisomerase I.
4. Qualquer tratamento anticâncer simultâneo. Um período de eliminação de 3 semanas é necessário para participantes do sexo feminino em uso de terapia de reposição hormonal e para participantes que recebem terapia endócrina para tumores HR positivos.
5. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
6. Náuseas, vômitos e diarreia refratários, doença gastrointestinal crônica ou ressecção intestinal significativa anterior.
7. Tem abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
8. História de outra malignidade primária, exceto malignidade tratada com intenção curativa, sem doença ativa conhecida dentro de 5 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele e carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa, câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado, doença in situ tratada curativamente, outros tumores sólidos tratados curativamente.

9. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤1 ou linha de base. Nota: Os participantes podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhum agravamento para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da primeira exposição à intervenção do estudo e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado ao anticancerígeno anterior terapia, incluindo:

   • Neuropatia induzida por quimioterapia
   • Fadiga

   • Toxicidades residuais de tratamento imuno-oncológico anterior: Endocrinopatias de Grau 1 ou Grau 2 que podem incluir:

     1. Hipotireoidismo/hipertireoidismo
     2. Diabetes tipo 1
     3. Hiperglicemia
     4. Insuficiência adrenal
     5. Adrenalite
     6. Hipopigmentação da pele (vitiligo)
10. Apresenta compressão da medula espinhal ou metástases clinicamente ativas no sistema nervoso central, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que necessitam de terapia com corticosteróides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados. Participantes com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo. Os participantes com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com corticosteróides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Um mínimo de 2 semanas deve ter decorrido entre o final da radioterapia cerebral total ou radioterapia estereotáxica e a inscrição.

11. Tem imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida por HIV ou infecção ativa por hepatite B ou C, como aqueles com evidência sorológica de infecção viral dentro de 28 dias do Dia 1 do Ciclo 1. Participantes positivos para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV） são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase é negativa para RNA do HCV. Os participantes devem ser testados para HIV antes da inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou pelo Conselho de Revisão Institucional/Comitê de Ética. Indivíduos com infecção passada ou resolvida pelo vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis apenas se atenderem a todos os seguintes critérios:

    • HBsAg(-) (por > 6 meses sem tratamento antiviral),
    • anticorpo para antígeno central da hepatite B (+) (IgG ou Ig total), DNA do HBV indetectável,
    • Ausência de cirrose ou fibrose em exames de imagem ou biópsia anteriores,
    • Ausência de coinfecção pelo VHC ou história de coinfecção pelo VHC.
    • Acesso a um especialista local em hepatite B durante e após o estudo.
12. Infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos.
13. Participantes com histórico médico de infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes da primeira exposição à intervenção do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association), participantes com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante ), e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem realizar uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar IM.
14. História de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

15. Critérios pulmonares:

    1. Doenças clinicamente significativas intercorrentes específicas do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, êmbolos pulmonares dentro de 3 meses após a inscrição no estudo, asma grave, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, pós Doença do vírus Corona 2019, fibrose pulmonar, etc.).
    2. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (por exemplo, artrite reumatóide, doença de Sjogren, sarcoidose, etc.) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do transtorno devem ser registrados no Formulário de Relato de Caso eletrônico (eCRF) para os participantes incluídos no estudo.
    3. Pneumonectomia prévia.
16. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira exposição à intervenção do estudo. Nota: Os participantes, se inscritos, não deverão receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose da intervenção do estudo.
17. Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
18. Participantes mulheres grávidas ou amamentando.