Trastuzumab deruxtekan (T-DXd) s pyrotinibem v první linii HER2-pozitivní studie neresekovatelného nebo metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Stáří minimálně 18 let.

3. Patologicky doložená rakovina prsu, která:

   1. je pokročilý nebo metastatický;
   2. je potvrzena jako HER2-pozitivní imunohistochemie 3+（IHC3+） nebo in situ hybridizace+(ISH+) při patologickém vyšetření/překontrolování primárních lézí nebo metastatických lézí prováděném patologickou laboratoří výzkumného pracoviště;
   3. hormonální receptor (HR)-pozitivní nebo HR-negativní onemocnění
4. Žádná předchozí chemoterapie nebo terapie cílená na HER2 pro pokročilý nebo metastazující karcinom prsu nebo pouze 1 předchozí linie endokrinní terapie u metastatického onemocnění. Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo terapii cílenou na HER2 v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě, jsou způsobilí, pokud od léčby do metastatické diagnózy uplynulo > 6 měsíců

5. Asymptomatické nebo léčené metastázy v mozku nevyžadující urgentní neurochirurgický zákrok nebo dehydratační léčbu a léčbu glukokortikoidy jsou povoleny:

   1. Neléčené mozkové metastázy (BM) při kontrastním screeningu mozku MRI/CT
   2. Dříve lokální terapie léčila stabilní nebo progredující mozkové metastázy (BM).
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST 1.1.
8. ejekční frakce levé komory ≥ 50 % během 28 dnů při screeningu.
9. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů při screeningu.

10. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně během 28 dnů před randomizací/zařazením, jak je popsáno níže. Kritéria funkce orgánů a kostní dřeně musí být také splněna, pokud se laboratorní testy opakují během 3 dnů před cyklem 1. den 1. Poznámka: Podání transfuze (červené krvinky nebo krevní destičky) nebo podání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů není povoleno během 2 týdnů před den, kdy se hodnotí funkce kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l (pásové neutrofily a segmentované neutrofily), krevní destičky ≥100x109/l a Hb ≥90g/l [bez krevní transfuze nebo bez závislosti na erytropoetinu (EPO) během 7 dnů před zařazením].
    • Jaterní: celkový bilirubin ≤1× horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo <2×ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo metastáz v játrech na začátku studie; Alkalická fosfatáza, alanintransamináza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) ≤1,5 ​​ULN (nebo ≤5 ULN v případě známého postižení jater); Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl.
    • Renální: clearance kreatininu (CCr) ≥30 ml/min, jak bylo stanoveno Cockcroft-Gaultem (za použití skutečné tělesné hmotnosti);
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci

11. Má přiměřenou dobu vymytí ošetření před screeningem, definovanou jako:

    Velký chirurgický výkon ≥ 4 týdny Radiační terapie včetně paliativní stereotaktické radiační terapie hrudníku ≥ ​​4 týdny Paliativní stereotaktická radiační terapie jiných anatomických oblastí včetně ozařování celého mozku ≥ 2 týdny Hormonální terapie ≥ 3 týdny Chlorochin/Hydroxychlorochin ≥ 14 dní

12. Muži a ženy. Používání antikoncepce muži nebo ženami by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.
13. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) pro ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem.
14. Ženy účastnící se menopauzy musí být 1 rok po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce (vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která může dosáhnout míry selhání nižší než 1 % za rok, je-li používána důsledně a správně). Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním jedné vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu a musí souhlasit s tím, že budou tato opatření nadále používat po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby ( viz Tabulka 4 pro úplný seznam vysoce účinných metod antikoncepce). Pacientky se musí během studie a 7 měsíců po poslední dávce studované léčby zdržet dárcovství vajíček a kojení. Nesterilizovaní mužští partneři ženy ve fertilním věku musí během tohoto období používat mužský kondom plus spermicid (samotný kondom v zemích, kde spermicidy nejsou schváleny). Neúčastnit se heterosexuální aktivity (sexuální abstinence) po dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí, pokud je to preferovaný obvyklý životní styl účastníka; periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a metoda odvykání nejsou přijatelné metody antikoncepce.
15. Muži, kteří mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí být chirurgicky sterilní nebo používat přijatelnou metodu antikoncepce (viz tabulka 4) od doby screeningu po celou dobu trvání studie a období vymývání léku (4 měsíce po poslední dávce hodnocené léčby), aby se zabránilo otěhotnění u partnerky. Mužští účastníci nesmějí během stejného časového období darovat ani ukládat sperma. Neúčastnit se heterosexuální aktivity (sexuální abstinence) po dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí, pokud je to preferovaný obvyklý životní styl účastníka; periodická nebo příležitostná abstinence, rytmická metoda a metoda odvykání nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

1. Nevhodné pro žádného z agentů ve studii. Do studie nemohou být zařazeni účastníci s kontraindikacemi pro pyrotinib podle místních informací o předepisování nebo pro T-DXd podle brožury pro zkoušejícího T-DXd.
2. Předchozí přidělení IP (pyrotinibu nebo T-DXd) v této studii nebo předchozí léčba jakýmkoli jiným činidlem HER2 TKI.
3. Předchozí expozice konjugátu protilátka-léčivo, který obsahuje derivát exatekanu, který je inhibitorem topoizomerázy I.
4. Jakákoli souběžná protinádorová léčba. Pro ženy užívající hormonální substituční terapii a pro účastnice, které dostávají endokrinní terapii HR pozitivních nádorů, je vyžadována 3týdenní vymývací lhůta.
5. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
6. Refrakterní nauzea, zvracení a průjem, chronické gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva.
7. Má zneužívání návykových látek nebo jakékoli jiné zdravotní stavy, jako jsou klinicky významné srdeční nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
8. Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění během 5 let před první dávkou studijní léčby a s nízkým potenciálním rizikem recidivy. Výjimky zahrnují bazaliom kůže a spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, adekvátně resekovaný nemelanomový karcinom kůže, kurativní léčba in situ onemocnění, jiné solidní nádory kurativní léčba.

9. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako toxicity (jiné než alopecie), které se dosud nevyřešily na stupeň ≤1 nebo výchozí hodnotu. Poznámka: Účastníci mohou být zapsáni s chronickou, stabilní toxicitou 2. stupně (definovanou jako nezhoršení na > 2. stupeň po dobu nejméně 3 měsíců před první expozicí studijní intervenci a zvládnutou standardní léčebnou péčí), kterou zkoušející považuje za související s předchozím protinádorovým onemocněním terapie, včetně:

   • Neuropatie vyvolaná chemoterapií
   • Únava

   • Zbytkové toxicity z předchozí imunoonkologické léčby: Endokrinopatie 1. nebo 2. stupně, které mohou zahrnovat:

     1. Hypotyreóza/hypertyreóza
     2. Diabetes 1. typu
     3. Hyperglykémie
     4. Nedostatek adrenalinu
     5. Adrenalitida
     6. Hypopigmentace kůže (vitiligo)
10. Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků. Do studie mohou být zahrnuti účastníci s klinicky neaktivními metastázami v mozku. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeni do studie, pokud se zotavili z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku nebo stereotaktické radioterapie a zařazením do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.

11. Má aktivní primární imunodeficienci, známou infekci HIV nebo aktivní infekci hepatitidou B nebo C, jako jsou osoby se sérologickým důkazem virové infekce do 28 dnů od 1. dne cyklu 1. Účastníci pozitivní na virus hepatitidy C (HCV）protilátka jsou způsobilí, pouze pokud polymerázová řetězová reakce je negativní pro HCV RNA. Účastníci by měli být před registrací testováni na HIV, pokud to vyžadují místní předpisy nebo Institucionální kontrolní komise/etická komise. Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilé pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

    • HBsAg(-) (po dobu > 6 měsíců bez antivirové léčby),
    • protilátka proti jádrovému antigenu hepatitidy B (+) (IgG nebo celkový Ig), HBV DNA nedetekovatelná,
    • Absence cirhózy nebo fibrózy na předchozím zobrazení nebo biopsii,
    • Absence koinfekce HCV nebo historie koinfekce HCV.
    • Přístup k místnímu odborníkovi na hepatitidu B během studie a po ní.
12. Nekontrolovaná infekce vyžadující IV antibiotika, antivirotika nebo antimykotika.
13. Účastníci s anamnézou infarktu myokardu (MI) během 6 měsíců před první expozicí studijní intervenci, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída II až IV New York Heart Association), účastníci s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (jak je definováno výrobcem ), a bez jakýchkoliv symptomů souvisejících s myokardem, by měl před zařazením podstoupit kardiologické vyšetření, aby se vyloučil IM.
14. Anamnéza (neinfekční) intersticiální plicní choroby (ILD)/pneumonitida, která vyžadovala steroidy, má současnou intersticiální plicní chorobu/pneumonitidu nebo pokud podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.

15. Kritéria pro plíce:

    1. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění, mimo jiné včetně jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie během 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní porucha (CHOPN), restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek, po Corona Virus Disease 2019 plicní fibróza atd.).
    2. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v elektronickém Case Report Form (eCRF) pro účastníky, kteří jsou zahrnuti do studie.
    3. Předchozí pneumonektomie.
16. Příjem živé oslabené vakcíny (mRNA a replikačně deficitní adenovirové vakcíny se nepovažují za oslabené živé vakcíny) během 30 dnů před první expozicí studijní intervenci. Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a až 30 dnů po poslední dávce studijní intervence.
17. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.
18. Účastnice těhotné nebo kojící ženy.