Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) с пиротинибом в исследовании первой линии HER2-положительного неоперабельного или метастатического рака молочной железы

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия перед выполнением каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст не менее 18 лет.

3. Патологически подтвержденный рак молочной железы:

   1. является прогрессирующим или метастатическим;
   2. подтвержден как HER2-положительная иммуногистохимия 3+ (IHC3+) или гибридизация in situ+ (ISH+) при патологоанатомическом исследовании/перепроверке первичных поражений или метастатических поражений, выполненном патологоанатомической лабораторией исследовательского центра;
   3. гормональный рецептор (HR)-положительный или HR-отрицательный заболевание
4. Отсутствие предшествующей химиотерапии или HER2-таргетной терапии при распространенном или метастатическом раке молочной железы или только одна предыдущая линия эндокринной терапии в случае метастатического рака. Участники, получившие химиотерапию или HER2-таргетную терапию в неоадъювантной или адъювантной схеме, имеют право на участие, если от лечения до постановки диагноза метастазов прошло > 6 месяцев.

5. Допускаются бессимптомные или леченные метастазы в головной мозг, не требующие срочного нейрохирургического вмешательства или лечения обезвоживания и лечения глюкокортикоидами:

   1. Нелеченные метастазы в головной мозг (БМ) при контрастном скрининге МРТ/КТ головного мозга
   2. Ранее местной терапией лечили стабильные или прогрессирующие метастазы в головной мозг (ММ).
6. Состояние деятельности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
7. Наличие хотя бы одного измеримого поражения согласно RECIST 1.1.
8. фракция выброса левого желудочка ≥ 50% в течение 28 дней при скрининге.
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель на момент скрининга.

10. Адекватная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до рандомизации/регистрации, как описано ниже. Критерии функции органов и костного мозга также должны соответствовать критериям повторения лабораторных исследований в течение 3 дней до 1-го дня 1-го цикла. Примечание. Переливание (эритроцитов или тромбоцитов) или введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не допускается в течение 2 недель до начала 1-го цикла. день, в который оценивают функцию костного мозга:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5x109/л (палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы), тромбоциты ≥100x109/л и гемоглобин ≥90 г/л [отсутствие переливания крови или отсутствие зависимости от эритропоэтина (ЭПО) в течение 7 дней до включения в исследование].
    • Печень: общий билирубин <1× верхней границы нормы (ВГН), если нет метастазов в печени, или <2×ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени на исходном уровне; Щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤1,5 ​​ВГН (или ≤5 ВГН в случае известного поражения печени); Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл.
    • Почки: клиренс креатинина (CCr) ≥30 мл/мин по определению Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела);
    • Международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза выше верхней границы нормы для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты.

11. Имеет адекватный период вымывания лечения перед скринингом, определяемый как:

    Обширное хирургическое вмешательство ≥ 4 ​​недель Лучевая терапия, включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию грудной клетки ≥ 4 недель Паллиативная стереотаксическая лучевая терапия других анатомических областей, включая облучение всего мозга ≥ 2 недель Гормональная терапия ≥ 3 недель Хлорохин/Гидроксихлорохин ≥ 14 дней

12. Мужской и женский. Использование противозачаточных средств мужчинами и женщинами должно соответствовать местным правилам, касающимся методов контрацепции для участников клинических исследований.
13. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для женщин детородного возраста, ведущих половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной.
14. Участницы-женщины должны находиться в постменопаузе в течение 1 года, быть хирургически стерильными или использовать одну высокоэффективную форму контроля над рождаемостью (высокоэффективный метод контрацепции определяется как такой, который может обеспечить частоту неудач менее 1% в год при последовательном использовании и правильно). Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью с момента скрининга и должны согласиться продолжать применять такие меры предосторожности в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата ( полный список высокоэффективных методов контроля рождаемости см. в Таблице 4). Пациентки женского пола должны воздерживаться от донорства яйцеклеток и грудного вскармливания во время исследования и в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Нестерилизованные партнеры-мужчины женщины детородного возраста должны использовать мужской презерватив и спермицид (только презерватив в странах, где спермициды не одобрены) в течение этого периода. Отказ от гетеросексуальной активности (сексуальное воздержание) на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой, если это предпочтительный обычный образ жизни участника; однако периодическое или случайное воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции.
15. Участники мужского пола, которые намереваются вести активную половую жизнь с партнершей женского пола, способной к деторождению, должны быть хирургически стерильными или использовать приемлемый метод контрацепции (см. Таблицу 4) с момента скрининга на протяжении всей продолжительности исследования и периода вымывания препарата (4). месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата) для предотвращения беременности у партнера. Участники-мужчины не должны быть донорами или хранить сперму в течение этого же периода времени. Отказ от гетеросексуальной активности (сексуальное воздержание) на время исследования и периода вымывания препарата является приемлемой практикой, если это предпочтительный обычный образ жизни участника; однако периодическое или случайное воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Не подходит ни для одного из агентов, участвующих в исследовании. Участники с противопоказаниями к пиротинибу согласно местной инструкции по назначению или к T-DXd согласно брошюре исследователя T-DXd не могут быть включены в исследование.
2. Предыдущее назначение IP (пиротиниба или T-DXd) в настоящем исследовании или предшествующее лечение любым другим агентом HER2 TKI.
3. Предварительное воздействие конъюгата антитело-лекарственное средство, которое содержит производное эксатекана, которое является ингибитором топоизомеразы I.
4. Любое сопутствующее противораковое лечение. Трехнедельный период отмывания требуется для участниц женского пола, использующих заместительную гормональную терапию, и для участников, получающих эндокринную терапию по поводу HR-положительных опухолей.
5. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
6. Рефрактерная тошнота, рвота и диарея, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта или предшествующая значительная резекция кишечника.
7. Имеет злоупотребление психоактивными веществами или любые другие медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или психологические заболевания, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
8. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением злокачественного новообразования, лечение которого проводилось с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение 5 лет до приема первой дозы исследуемого препарата и при низком потенциальном риске рецидива. Исключения включают базальноклеточную карциному кожи и плоскоклеточную карциному кожи, подвергшуюся потенциально излечивающей терапии, адекватно резецированный немеланомный рак кожи, радикально вылеченное заболевание in situ, другие солидные опухоли, подвергающиеся радикальному лечению.

9. Имеет неразрешенную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции), которая еще не устранена до степени ≤1 или исходного уровня. Примечание. Могут быть включены участники с хронической стабильной токсичностью 2-й степени (определяемой как отсутствие ухудшения до >2-й степени в течение как минимум 3 месяцев до первого воздействия исследуемого вмешательства и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущим противораковым лечением. терапия, включающая:

   • Нейропатия, вызванная химиотерапией
   • Усталость

   • Остаточная токсичность от предшествующего иммуноонкологического лечения: эндокринопатии 1 или 2 степени, которые могут включать:

     1. Гипотиреоз/гипертиреоз
     2. диабет 1 типа
     3. Гипергликемия
     4. Надпочечниковая недостаточность
     5. Адреналит
     6. Гипопигментация кожи (витилиго)
10. Имеет компрессию спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определенные как нелеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены участники с клинически неактивными метастазами в головной мозг. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг, у которых больше нет симптомов и которым не требуется лечение кортикостероидами или противосудорожными препаратами, могут быть включены в исследование, если они выздоровели от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего мозга или стереотаксической лучевой терапией и регистрацией должно пройти не менее 2 недель.

11. Имеет активный первичный иммунодефицит, известную ВИЧ-инфекцию или активную инфекцию гепатита B или C, например, у пациентов с серологическими признаками вирусной инфекции в течение 28 дней после 1-го дня цикла 1. Участники с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита C (HCV) имеют право на участие только в том случае, если Полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС. Участники должны пройти тестирование на ВИЧ до зачисления, если этого требуют местные правила или Институциональный наблюдательный совет/Комитет по этике. Субъекты с перенесенной или разрешившейся инфекцией вируса гепатита B (HBV) имеют право на участие только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

    • HBsAg(-) (при перерыве в противовирусном лечении > 6 месяцев),
    • антитела к коровому антигену вируса гепатита В (+) (IgG или общий Ig), ДНК ВГВ не обнаруживается,
    • Отсутствие цирроза или фиброза при предшествующей визуализации или биопсии,
    • Отсутствие коинфекции ВГС или история коинфекции ВГС.
    • Доступ к местному эксперту по гепатиту B во время и после исследования.
12. Неконтролируемая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
13. Участники, у которых в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до первого участия в исследовании, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), участники с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (согласно определению производителя). ) и без каких-либо симптомов, связанных с миокардом, должны пройти консультацию кардиолога перед регистрацией, чтобы исключить ИМ.
14. В анамнезе (неинфекционное) интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит, потребовавшее применения стероидов, имеется текущий ИЗЛ/пневмонит или когда подозрение на ИЗЛ/пневмонит не может быть исключено с помощью визуализации при скрининге.

15. Легочные критерии:

    1. Интеркуррентные клинически значимые заболевания, специфичные для легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочную эмболию в течение 3 месяцев после включения в исследование, тяжелую астму, тяжелое хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), рестриктивную болезнь легких, плевральный выпот, Коронавирусная болезнь 2019, фиброз легких и т. д.).
    2. Любые аутоиммунные, соединительнотканные или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если они документально подтверждены, или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в электронной форме описания случая (eCRF) для участников, включенных в исследование.
    3. Предварительная пневмонэктомия.
16. Получение живой аттенуированной вакцины (мРНК и аденовирусные вакцины с дефицитом репликации не считаются аттенуированными живыми вакцинами) в течение 30 дней до первого воздействия исследуемого вмешательства. Примечание. Участники, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого вмешательства.
17. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
18. Беременные или кормящие женщины-участницы.