Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) con pirotinib en un ensayo de primera línea sobre cáncer de mama metastásico o irresecable HER2 positivo

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Tener al menos 18 años.

3. Cáncer de mama patológicamente documentado que:

   1. es avanzado o metastásico;
   2. se confirma como inmunohistoquímica 3+ (IHC3+) HER2 positivo o hibridación in situ+ (ISH+) en el examen patológico/revisión de lesiones primarias o lesiones metastásicas realizado por el Laboratorio de Patología del sitio de investigación;
   3. Enfermedad con receptor hormonal (HR) positivo o HR negativo
4. Sin quimioterapia previa ni terapia dirigida a HER2 para el cáncer de mama avanzado o metastásico o solo 1 línea previa de terapia endocrina en el entorno metastásico. Los participantes que hayan recibido quimioterapia o terapia dirigida a HER2 en el entorno neoadyuvante o adyuvante son elegibles si han transcurrido > 6 meses desde el tratamiento hasta el diagnóstico metastásico.

5. Se permiten metástasis cerebrales asintomáticas o tratadas que no necesitan intervención neuroquirúrgica urgente ni tratamiento de deshidratación ni tratamiento con glucocorticoides:

   1. Metástasis cerebrales (BM) no tratadas en el cribado cerebral con contraste MRI/CT
   2. Anteriormente, la terapia local trataba metástasis cerebrales (BM) estables o progresivas.
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1.
7. Tener al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
8. fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% dentro de los 28 días del momento de la selección.
9. Esperanza de vida ≥ 12 semanas en el momento del cribado.

10. Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización/inscripción como se describe a continuación. También se deben cumplir los criterios de función de órganos y médula ósea cuando las pruebas de laboratorio se repiten dentro de los 3 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Nota: No se permite la transfusión (glóbulos rojos o plaquetas) o la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al día en el que se evalúa la función medular:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L (neutrófilos en banda y neutrófilos segmentados), plaquetas ≥100x109/L y Hb ≥90 g/L [sin transfusión de sangre ni dependencia de eritropoyetina (EPO) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción].
    • Hepático: bilirrubina total ≤1 × límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas o <2 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio; Fosfatasa alcalina, alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤1,5 ​​LSN (o ≤5 LSN en caso de afectación hepática conocida); Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL.
    • Renal: Aclaramiento de creatinina (CCr) ≥30 ml/min según lo determinado por Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real);
    • Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​veces el LSN para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica

11. Tiene un período de lavado de tratamiento adecuado antes de la prueba, definido como:

    Cirugía mayor ≥ 4 semanas Radioterapia, incluida radioterapia estereotáctica paliativa en el pecho ≥ 4 semanas Radioterapia estereotáctica paliativa en otras áreas anatómicas, incluida radiación cerebral total ≥ 2 semanas Terapia hormonal ≥ 3 semanas Cloroquina/Hidroxicloroquina ≥ 14 días

12. Hombre y mujer. El uso de anticonceptivos por parte de hombres o mujeres debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.
13. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada.
14. Las mujeres participantes deben tener 1 año de posmenopausia, ser quirúrgicamente estériles o usar un método anticonceptivo altamente efectivo (un método anticonceptivo altamente efectivo se define como aquel que puede lograr una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usa de manera consistente y correctamente). Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio ( consulte la Tabla 4 para obtener una lista completa de métodos anticonceptivos altamente efectivos). Las pacientes femeninas deben abstenerse de donar óvulos y amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis de los tratamientos del estudio. Las parejas masculinas no esterilizadas de una mujer en edad fértil deben utilizar un condón masculino más espermicida (condón solo en países donde los espermicidas no están aprobados) durante este período. No participar en actividades heterosexuales (abstinencia sexual) durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable si este es el estilo de vida habitual preferido del participante; sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
15. Los participantes masculinos que tengan la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles o utilizar un método anticonceptivo aceptable (ver Tabla 4) desde el momento de la selección durante la duración total del estudio y el período de lavado del medicamento (4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio) para prevenir el embarazo en una pareja. Los participantes masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período de tiempo. No participar en actividades heterosexuales (abstinencia sexual) durante la duración del estudio y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable si este es el estilo de vida habitual preferido del participante; sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. No elegible para ninguno de los agentes del estudio. Los participantes con contraindicaciones para pirotinib según la información de prescripción local o para T-DXd según el folleto del investigador de T-DXd no pueden inscribirse en el estudio.
2. Asignación previa de IP （pirotinib o T-DXd） en el presente estudio, o tratamiento previo con cualquier otro agente HER2 TKI.
3. Exposición previa a un conjugado de fármaco-anticuerpo que consta de un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I.
4. Cualquier tratamiento anticancerígeno concurrente. Se requiere un período de lavado de 3 semanas para las participantes femeninas que utilizan terapia de reemplazo hormonal y para los participantes que reciben terapia endocrina para tumores HR positivos.
5. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
6. Náuseas, vómitos y diarrea refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica o resección intestinal significativa previa.
7. Tiene abuso de sustancias o cualquier otra condición médica, como condiciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que pueden, en opinión del investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.
8. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto la neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida dentro de los 5 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa, el cáncer de piel no melanoma adecuadamente resecado, la enfermedad in situ tratada curativamente y otros tumores sólidos tratados curativamente.

9. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas previas, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤1 o al valor inicial. Nota: Los participantes pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a> Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la primera exposición a la intervención del estudio y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionados con enfermedades anticancerígenas previas. terapia, que incluye:

   • Neuropatía inducida por quimioterapia
   • Fatiga

   • Toxicidad residual del tratamiento inmunooncológico previo: endocrinopatías de grado 1 o 2 que pueden incluir:

     1. Hipotiroidismo/hipertiroidismo
     2. Diabetes tipo 1
     3. hiperglucemia
     4. insuficiencia suprarrenal
     5. Adrenalitis
     6. Hipopigmentación de la piel (vitíligo)
10. Tiene compresión de la médula espinal o metástasis en el sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Se pueden incluir en el estudio participantes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas que ya no sean sintomáticas y que no requieran tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Deben haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro o la radioterapia estereotáxica y la inscripción.

11. Tiene inmunodeficiencia primaria activa, infección por VIH conocida o infección activa por hepatitis B o C, como aquellos con evidencia serológica de infección viral dentro de los 28 días posteriores al día 1 del ciclo 1. Los participantes positivos para el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si La reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los participantes deben hacerse la prueba del VIH antes de la inscripción si así lo exigen las regulaciones locales o la Junta de Revisión Institucional/Comité de Ética. Los sujetos con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) pasada o resuelta son elegibles solo si cumplen con todos los criterios siguientes:

    • HBsAg(-) (durante > 6 meses sin tratamiento antiviral),
    • anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B (+) (IgG o Ig total), ADN del VHB indetectable,
    • Ausencia de cirrosis o fibrosis en imágenes o biopsia previas.
    • Ausencia de coinfección por el VHC o antecedentes de coinfección por el VHC.
    • Acceso a un experto local en hepatitis B durante y después del estudio.
12. Infección no controlada que requiere antibióticos, antivirales o antimicóticos por vía intravenosa.
13. Participantes con antecedentes médicos de infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses anteriores a la primera exposición a la intervención del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association), participantes con niveles de troponina por encima del LSN en el momento de la selección (según lo definido por el fabricante ), y sin ningún síntoma relacionado con el miocardio, deben someterse a una consulta cardiológica antes de la inscripción para descartar un IM.
14. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (no infecciosa)/neumonitis que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o cuando la sospecha de EPI/neumonitis no se puede descartar mediante imágenes en la selección.

15. Criterios pulmonares:

    1. Enfermedades intercurrentes clínicamente significativas específicas del pulmón que incluyen, entre otras, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción al estudio, asma grave, trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, post Enfermedad por el virus Corona 2019, fibrosis pulmonar, etc.).
    2. Cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad de Sjogren, sarcoidosis, etc.) cuando esté documentado o se sospeche de afectación pulmonar en el momento de la evaluación. Los detalles completos del trastorno deben registrarse en el formulario electrónico de informe de caso (eCRF) para los participantes incluidos en el estudio.
    3. Neumonectomía previa.
16. Recepción de vacuna viva atenuada (las vacunas de ARNm y adenovirales con replicación deficiente no se consideran vacunas vivas atenuadas) dentro de los 30 días anteriores a la primera exposición a la intervención del estudio. Nota: Los participantes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
17. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
18. Participantes mujeres embarazadas o en período de lactancia.