Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) med pyrotinib i førstelinjes HER2-positiv, ikke-opererbar eller metastatisk brystkreftprøve

Inklusjonskriterier:

1. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Minst 18 år.

3. Patologisk dokumentert brystkreft som:

   1. er avansert eller metastatisk;
   2. er bekreftet som HER2-positiv immunhistokjemi 3+（IHC3+） eller in situ hybridisering+(ISH+) i patologisk undersøkelse/rekontroll av primære lesjoner eller metastatiske lesjoner utført av forskningsstedets patologlaboratorium;
   3. hormonreseptor (HR)-positiv eller HR-negativ sykdom
4. Ingen tidligere kjemoterapi eller HER2-målrettet terapi for avansert eller metastatisk brystkreft eller kun 1 tidligere linje med endokrin terapi i metastatisk setting. Deltakere som har mottatt kjemoterapi eller HER2-målrettet behandling i neo-adjuvant eller adjuvant setting er kvalifisert dersom > 6 måneder fra behandling til metastatisk diagnose

5. Asymptomatiske eller behandlede hjernemetastaser som ikke trenger akutt nevrokirurgisk inngrep eller dehydreringsbehandling og glukokortikoidbehandling er tillatt:

   1. Ubehandlede hjernemetastaser (BM) ved kontrasthjernescreening MR/CT
   2. Tidligere lokal terapi behandlet stabile eller progredierende hjernemetastaser (BM).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
7. Å ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1.
8. venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % innen 28 dager ved screening.
9. Forventet levealder ≥ 12 uker ved screening.

10. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 28 dager før randomisering/registrering som beskrevet nedenfor. Kriterier for organ- og benmargsfunksjon må også oppfylles når laboratorietester gjentas innen 3 dager før syklus 1 dag 1. Merk: Administrering av transfusjon (røde blodlegemer eller blodplater) eller granulocyttkolonistimulerende faktor er ikke tillatt innen 2 uker før dag hvor margfunksjonen vurderes:

    • Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥1,5x109/L (båndnøytrofil og segmentert nøytrofil), blodplater ≥100x109/L og Hb ≥90g/L [ingen blodoverføring eller ingen erytropoietin-avhengighet (EPO) innen 7 dager før registrering].
    • Hepatisk: total bilirubin ≤1× øvre normalgrense (ULN) hvis ingen levermetastaser eller <2×ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser ved baseline; Alkalisk fosfatase, alanintransaminase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤1,5 ​​ULN (eller ≤5 ULN ved kjent leverpåvirkning); Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL.
    • Nyre: Kreatininclearance (CCr) ≥30mL/min bestemt av Cockcroft-Gault (ved bruk av faktisk kroppsvekt);
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) og protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ganger ULN for pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon

11. Har tilstrekkelig behandlingsutvaskingsperiode før skjerm, definert som:

    Større operasjon ≥ 4 uker Strålebehandling inkludert palliativ stereotaktisk strålebehandling mot brystet≥ 4 uker Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder inkludert helhjernestråling ≥ 2 uker Hormonbehandling ≥ 3 uker Klorokin/hydroksyklorokin ≥ 14 dager

12. Mann og kvinne. Prevensjonsbruk av menn eller kvinner bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.
13. Negativ graviditetstest (urin eller serum) for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner.
14. Kvinnelige deltakere må være 1 år post-menopausale, kirurgisk sterile eller bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (en svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig). Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening og må gå med på å fortsette å bruke slike forholdsregler i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen ( se tabell 4 for fullstendig liste over svært effektive prevensjonsmetoder). Kvinnelige pasienter må avstå fra eggcelledonasjon og amming under studien og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlinger. Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinne i fertil alder må bruke kondom for menn pluss spermicid (kondom alene i land der spermicider ikke er godkjent) i hele denne perioden. Å ikke engasjere seg i heteroseksuell aktivitet (seksuell avholdenhet) i løpet av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis hvis dette er den foretrukne vanlige livsstilen til deltakeren; Imidlertid er periodisk eller sporadisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder.
15. Mannlige deltakere som har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode (se tabell 4) fra tidspunktet for screening gjennom hele studiens varighet og utvaskingsperioden (4) måneder etter siste dose studiebehandling) for å forhindre graviditet hos en partner. Mannlige deltakere må ikke donere eller banke sæd i samme tidsperiode. Å ikke engasjere seg i heteroseksuell aktivitet (seksuell avholdenhet) i løpet av studien og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis hvis dette er den foretrukne vanlige livsstilen til deltakeren; Imidlertid er periodisk eller sporadisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke kvalifisert for noen av agentene i studien. Deltakere med kontraindikasjoner mot pyrotinib i henhold til lokal forskrivningsinformasjon eller T-DXd i henhold til T-DXd Investigator's Brochure kan ikke registreres i studien.
2. Tidligere IP (pyrotinib eller T-DXd) tildeling i denne studien, eller tidligere behandling med et annet HER2 TKI-middel.
3. Tidligere eksponering for antistoff medikamentkonjugat som består av et exatekanderivat som er en topoisomerase I-hemmer.
4. Eventuell samtidig behandling mot kreft. En 3-ukers utvaskingsperiode er nødvendig for kvinnelige deltakere som bruker hormonbehandling og for deltakere som får endokrin behandling for HR-positive svulster.
5. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
6. Refraktær kvalme, oppkast og diaré, kronisk gastrointestinal sykdom eller tidligere betydelig tarmreseksjon.
7. Har rusmisbruk eller andre medisinske tilstander som klinisk signifikante hjerte- eller psykologiske tilstander, som etter etterforskerens oppfatning kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i den kliniske studien eller evalueringen av de kliniske studieresultatene.
8. Anamnese med en annen primær malignitet bortsett fra malignitet behandlet med kurativ hensikt uten kjent aktiv sykdom innen 5 år før første dose av studiebehandling og med lav potensiell risiko for tilbakefall. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden og plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi, adekvat resekert ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in situ sykdom, andre solide svulster kurativt behandlet.

9. Har uavklarte toksisiteter fra tidligere kreftbehandling, definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst til grad ≤1 eller baseline. Merk: Deltakere kan bli registrert med kroniske, stabile grad 2 toksisiteter (definert som ingen forverring til > grad 2 i minst 3 måneder før første eksponering for studieintervensjon og behandles med standardbehandling) som etterforskeren anser relatert til tidligere antikreft terapi, inkludert:

   • Kjemoterapi-indusert nevropati
   • Utmattelse

   • Resterende toksisiteter fra tidligere immunonkologisk behandling: Endokrinopatier av grad 1 eller grad 2 som kan omfatte:

     1. Hypotyreose/hypertyreose
     2. Type 1 diabetes
     3. Hyperglykemi
     4. Adrenal insuffisiens
     5. Binyrebetennelse
     6. Hudhypopigmentering (vitiligo)
10. Har ryggmargskompresjon eller klinisk aktive metastaser i sentralnervesystemet, definert som ubehandlet og symptomatisk, eller som krever behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for å kontrollere tilknyttede symptomer. Deltakere med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i studien. Deltakere med behandlede hjernemetastaser som ikke lenger er symptomatiske og som ikke krever behandling med kortikosteroider eller krampestillende midler kan inkluderes i studien dersom de har kommet seg etter den akutte toksiske effekten av strålebehandling. Det må ha gått minst 2 uker mellom slutten av strålebehandling av hele hjernen eller stereotaktisk strålebehandling og påmelding.

11. Har aktiv primær immunsvikt, kjent HIV-infeksjon eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, slik som de med serologiske tegn på virusinfeksjon innen 28 dager etter dag 1 av syklus 1. Deltakere som er positive for hepatitt C-virus (HCV）antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA. Deltakere bør testes for HIV før påmelding hvis det kreves av lokale forskrifter eller institusjonell vurderingskomité/etisk komité. Personer med tidligere eller løst hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er kun kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

    • HBsAg(-) (i > 6 måneder fri antiviral behandling),
    • antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen (+) (IgG eller total Ig), HBV-DNA ikke påviselig,
    • Fravær av cirrhose eller fibrose ved tidligere bildebehandling eller biopsi,
    • Fravær av HCV samtidig infeksjon eller historie med HCV samtidig infeksjon.
    • Tilgang til en lokal Hepatitt B-ekspert under og etter studien.
12. Ukontrollert infeksjon som krever IV-antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler.
13. Deltakere med en medisinsk historie med hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første eksponering for studieintervensjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II til IV), deltakere med troponinnivåer over ULN ved screening (som definert av produsenten ), og uten noen myokardrelaterte symptomer, bør ha en kardiologisk konsultasjon før påmelding for å utelukke MI.
14. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller der mistanke om ILD/pneumonitt ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.

15. Lungekriterier:

    1. Lungespesifikke interkurrente klinisk signifikante sykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungelidelse (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter påmelding til studien, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, pleural effusjon, post Corona Virus Disease 2019 lungefibrose osv.).
    2. Eventuelle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. revmatoid artritt, Sjogrens, sarkoidose, etc.) der det er dokumentert, eller mistanke om lungepåvirkning på tidspunktet for screening. Alle detaljer om lidelsen bør registreres i det elektroniske case Report Form (eCRF) for deltakere som er inkludert i studien.
    3. Tidligere pneumonektomi.
16. Mottak av levende, svekket vaksine (mRNA og replikasjonsmangelfulle adenovirale vaksiner regnes ikke som svekkede levende vaksiner) innen 30 dager før første eksponering for studieintervensjon. Merk: Deltakere, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og inntil 30 dager etter siste dose av studieintervensjonen.
17. Vurdering fra utrederen om at deltakeren ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.
18. Gravide eller ammende kvinnelige deltakere.