Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) mit Pyrotinib in der Erstlinienstudie zu HER2-positivem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Mindestens 18 Jahre alt.

3. Pathologisch dokumentierter Brustkrebs, der:

   1. ist fortgeschritten oder metastasiert;
   2. wird als HER2-positive Immunhistochemie 3+ (IHC3+) oder In-situ-Hybridisierung+ (ISH+) in der pathologischen Untersuchung/Nachprüfung von Primärläsionen oder metastatischen Läsionen durch das Pathologielabor des Forschungsstandorts bestätigt;
   3. Hormonrezeptor (HR)-positive oder HR-negative Erkrankung
4. Keine vorherige Chemotherapie oder HER2-zielgerichtete Therapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs oder nur 1 vorherige endokrine Therapielinie im metastasierten Umfeld. Teilnehmer, die eine Chemotherapie oder eine HER2-zielgerichtete Therapie im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, wenn zwischen der Behandlung und der Metastasendiagnose > 6 Monate vergangen sind

5. Asymptomatische oder behandelte Hirnmetastasen, die keinen dringenden neurochirurgischen Eingriff oder eine Dehydrierungsbehandlung erfordern, und eine Glukokortikoidbehandlung sind zulässig:

   1. Unbehandelte Hirnmetastasen (BM) beim Kontrast-Hirn-Screening MRT/CT
   2. Zuvor behandelte eine lokale Therapie stabile oder fortschreitende Hirnmetastasen (BM).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 haben.
8. linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % innerhalb von 28 Tagen beim Screening.
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen beim Screening.

10. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung/Einschreibung, wie unten beschrieben. Die Kriterien für die Funktion von Organen und Knochenmark müssen auch erfüllt sein, wenn Labortests innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, wiederholt werden. Hinweis: Eine Transfusion (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder die Verabreichung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor ist innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1 nicht zulässig Tag, an dem die Knochenmarksfunktion beurteilt wird:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5x109/L (Bandneutrophile und segmentierte Neutrophile), Blutplättchen ≥100x109/L und Hb ≥90g/L [keine Bluttransfusion oder keine Erythropoietin (EPO)-Abhängigkeit innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung].
    • Leber: Gesamtbilirubin ≤1× Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder <2×ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen zu Studienbeginn; Alkalische Phosphatase, Alanin-Transaminase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤1,5 ​​ULN (oder ≤5 ULN bei bekannter Leberbeteiligung); Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl.
    • Nieren: Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 30 ml/min, bestimmt durch Cockcroft-Gault (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts);
    • International Normalized Ratio (INR) und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-faches ULN für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten

11. Verfügt über eine ausreichende Auswaschphase der Behandlung vor dem Screening, definiert als:

    Größere Operation ≥ 4 Wochen Strahlentherapie einschließlich palliativer stereotaktischer Strahlentherapie des Brustkorbs ≥ 4 Wochen Palliative stereotaktische Strahlentherapie anderer anatomischer Bereiche einschließlich Bestrahlung des gesamten Gehirns ≥ 2 Wochen Hormontherapie ≥ 3 Wochen Chloroquin/Hydroxychloroquin ≥ 14 Tage

12. Männlich und weiblich. Die Anwendung von Verhütungsmitteln durch Männer und Frauen sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer klinischer Studien stehen.
13. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind.
14. Weibliche Teilnehmer müssen 1 Jahr nach der Menopause sein, chirurgisch steril sein oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden (eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen kann). korrekt). Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt des Screenings eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden und diese Vorsichtsmaßnahmen für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzusetzen ( siehe Tabelle 4 für eine vollständige Liste hochwirksamer Verhütungsmethoden). Weibliche Patientinnen müssen während der Studie und für 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen auf Eizellenspende und Stillen verzichten. Nicht sterilisierte männliche Partner einer Frau im gebärfähigen Alter müssen während dieses Zeitraums ein männliches Kondom plus Spermizid (Kondom allein in Ländern, in denen Spermizide nicht zugelassen sind) verwenden. Die Nichtausübung heterosexueller Aktivitäten (sexuelle Abstinenz) während der Dauer der Studie und der Drogenentzugsphase ist eine akzeptable Praxis, wenn dies der bevorzugte übliche Lebensstil des Teilnehmers ist; Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
15. Männliche Teilnehmer, die beabsichtigen, mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings über die gesamte Studiendauer und die Auswaschphase (4) chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (siehe Tabelle 4). Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung), um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern. Männliche Teilnehmer dürfen im selben Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern. Die Nichtausübung heterosexueller Aktivitäten (sexuelle Abstinenz) während der Dauer der Studie und der Drogenentzugsphase ist eine akzeptable Praxis, wenn dies der bevorzugte übliche Lebensstil des Teilnehmers ist; Allerdings sind periodische oder gelegentliche Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Für keinen der Wirkstoffe der Studie geeignet. Teilnehmer mit Kontraindikationen für Pyrotinib gemäß den örtlichen Verschreibungsinformationen oder für T-DXd gemäß der T-DXd-Ermittlerbroschüre können nicht in die Studie aufgenommen werden.
2. Vorherige IP-Zuweisung (Pyrotinib oder T-DXd) in der vorliegenden Studie oder vorherige Behandlung mit einem anderen HER2-TKI-Wirkstoff.
3. Vorherige Exposition gegenüber einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist.
4. Jede gleichzeitige Krebsbehandlung. Für weibliche Teilnehmer, die eine Hormonersatztherapie anwenden, und für Teilnehmer, die eine endokrine Therapie gegen HR-positive Tumoren erhalten, ist eine dreiwöchige Auswaschphase erforderlich.
5. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
6. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, chronische Magen-Darm-Erkrankung oder frühere erhebliche Darmresektion.
7. Hat Drogenmissbrauch oder andere Erkrankungen wie klinisch bedeutsame Herz- oder psychische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie oder die Auswertung der Ergebnisse der klinischen Studie beeinträchtigen können.
8. Anamnese einer anderen primären bösartigen Erkrankung, mit Ausnahme einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine aktive Erkrankung bekannt war und bei der ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten bestand. Ausnahmen umfassen Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, ausreichend resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelte In-situ-Erkrankungen und andere solide Tumoren, die kurativ behandelt wurden.

9. Hat ungelöste Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die noch nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Hinweis: Teilnehmer können mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention und Behandlung mit Standardbehandlung) eingeschrieben werden, die nach Ansicht des Prüfarztes mit einer früheren Krebserkrankung in Zusammenhang stehen Therapie, einschließlich:

   • Chemotherapie-induzierte Neuropathie
   • Ermüdung

   • Resttoxizitäten einer früheren immunonkologischen Behandlung: Endokrinopathien Grad 1 oder Grad 2, zu denen gehören können:

     1. Hypothyreose/Hyperthyreose
     2. Diabetes Typ 1
     3. Hyperglykämie
     4. Nebennieren-Insuffizienz
     5. Adrenalitis
     6. Hypopigmentierung der Haut (Vitiligo)
10. Hat eine Rückenmarkskompression oder klinisch aktive Metastasen im Zentralnervensystem, die als unbehandelt und symptomatisch definiert sind oder eine Therapie mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome erfordern. Teilnehmer mit klinisch inaktiven Hirnmetastasen können in die Studie einbezogen werden. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen, die keine Symptome mehr aufweisen und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva benötigen, können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie sich von der akuten toxischen Wirkung der Strahlentherapie erholt haben. Zwischen dem Ende der Ganzhirn-Strahlentherapie oder der stereotaktischen Strahlentherapie und der Einschreibung müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein.

11. Hat eine aktive primäre Immunschwäche, eine bekannte HIV-Infektion oder eine aktive Hepatitis B- oder C-Infektion, wie z. B. solche mit serologischem Nachweis einer Virusinfektion innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1. Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn Die Polymerasekettenreaktion ist negativ für HCV-RNA. Teilnehmer sollten vor der Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies durch örtliche Vorschriften oder das Institutional Review Board/Ethics Committee erforderlich ist. Personen mit einer früheren oder abgeklungenen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion sind nur teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

    • HBsAg(-) (für > 6 Monate ohne antivirale Behandlung),
    • Antikörper gegen Hepatitis-B-Core-Antigen (+) (IgG oder Gesamt-Ig), HBV-DNA nicht nachweisbar,
    • Fehlen einer Zirrhose oder Fibrose bei vorheriger Bildgebung oder Biopsie,
    • Keine HCV-Koinfektion oder Vorgeschichte einer HCV-Koinfektion.
    • Zugang zu einem örtlichen Hepatitis-B-Experten während und nach der Studie.
12. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
13. Teilnehmer mit einer medizinischen Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention, symptomatischer Herzinsuffizienz (Klasse II bis IV der New York Heart Association), Teilnehmer mit Troponinspiegeln über ULN beim Screening (wie vom Hersteller definiert). ) und ohne myokardiale Symptome sollten vor der Einschreibung eine kardiologische Konsultation durchführen lassen, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
14. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, eine aktuelle ILD/Pneumonitis aufweist oder bei der der Verdacht auf eine ILD/Pneumonitis durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.

15. Lungenkriterien:

    1. Lungenspezifische interkurrente klinisch bedeutsame Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zugrunde liegende Lungenerkrankungen (z. B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss, post Corona-Virus-Krankheit 2019, Lungenfibrose usw.).
    2. Alle Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Krankheit, Sarkoidose usw.), sofern dokumentiert oder zum Zeitpunkt des Screenings ein Verdacht auf eine Lungenbeteiligung besteht. Alle Einzelheiten der Störung sollten im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) für Teilnehmer, die in die Studie einbezogen werden, aufgezeichnet werden.
    3. Vorherige Pneumonektomie.
16. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs (mRNA- und replikationsdefiziente adenovirale Impfstoffe gelten nicht als abgeschwächte Lebendimpfstoffe) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Exposition gegenüber der Studienintervention. Hinweis: Teilnehmer sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Studie und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention keinen Lebendimpfstoff erhalten.
17. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
18. Schwangere oder stillende Teilnehmerinnen.