Trastuzumab deruxtekan (T-DXd) z pirotynibem w badaniu pierwszego rzutu dotyczącym raka piersi HER2-dodatniego, nieresekcyjnego lub z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Wyrażenie świadomej zgody przed zastosowaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania
2. Wiek co najmniej 18 lat.

3. Patologicznie udokumentowany rak piersi, który:

   1. jest zaawansowany lub przerzutowy;
   2. zostaje potwierdzony jako HER2-dodatni immunohistochemia 3+（IHC3+） lub hybrydyzacja in situ+ (ISH+) w badaniu patologicznym/ponownej kontroli zmian pierwotnych lub zmian przerzutowych wykonanym przez Laboratorium Patologiczne Ośrodka Badawczego;
   3. choroba z dodatnim lub ujemnym wynikiem receptora hormonalnego (HR).
4. Brak wcześniejszej chemioterapii lub terapii ukierunkowanej na HER2 w przypadku zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi lub tylko 1 poprzednia linia terapii hormonalnej w przypadku przerzutów. Uczestnicy, którzy otrzymali chemioterapię lub terapię ukierunkowaną na HER2 w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym, kwalifikują się, jeśli od leczenia do rozpoznania przerzutów upłynęło > 6 miesięcy

5. Bezobjawowe lub leczone przerzuty do mózgu, niewymagające pilnej interwencji neurochirurgicznej lub leczenia odwodnienia oraz dozwolone jest leczenie glikokortykosteroidami:

   1. Nieleczone przerzuty do mózgu (BM) w badaniu przesiewowym mózgu z kontrastem MRI/CT
   2. Wcześniej terapia miejscowa leczyła stabilne lub postępujące przerzuty do mózgu (BM).
6. Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Posiadanie co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST 1.1.
8. frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% w ciągu 28 dni badania przesiewowego.
9. Oczekiwana długość życia w momencie badania przesiewowego ≥ 12 tygodni.

10. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego w ciągu 28 dni przed randomizacją/włączeniem, jak opisano poniżej. Kryteria czynności narządów i szpiku kostnego muszą być również spełnione, jeśli badania laboratoryjne zostaną powtórzone w ciągu 3 dni przed dniem 1 cyklu 1. Uwaga: Transfuzja (czerwonych krwinek lub płytek krwi) lub podanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów nie jest dozwolone w ciągu 2 tygodni przed dzień, w którym ocenia się czynność szpiku:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l (neutrofile pasmowe i segmentowane), płytki krwi ≥100x109/l i Hb ≥90g/l [brak transfuzji krwi lub brak zależności od erytropoetyny (EPO) w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania].
    • Wątrobowe: bilirubina całkowita ≤1× górna granica normy (GGN), jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <2×GGN w przypadku udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby na początku badania; Fosfataza alkaliczna, transaminaza alaninowa (ALT) i transaminaza asparaginianowa (AST) ≤1,5 ​​GGN (lub ≤5 GGN w przypadku znanego zajęcia wątroby); Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl.
    • Nerki: Klirens kreatyniny (CCr) ≥30 ml/min określony metodą Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała);
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotność GGN u pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego

11. Ma odpowiedni okres wymywania zabiegu przed ekranem, zdefiniowany jako:

    Poważny zabieg chirurgiczny ≥ 4 tygodnie Radioterapia, w tym paliatywna radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej ≥ 4 tygodnie Paliatywna radioterapia stereotaktyczna innych obszarów anatomicznych, w tym napromienianie całego mózgu ≥ 2 tygodnie Terapia hormonalna ≥ 3 tygodnie Chlorochina/Hydroksychlorochina ≥ 14 dni

12. Mężczyzna i kobieta. Stosowanie antykoncepcji przez mężczyzn i kobiety powinno być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji obowiązującymi osoby biorące udział w badaniach klinicznych.
13. Ujemny wynik testu ciążowego (mocz lub surowica) u kobiet w wieku rozrodczym, które utrzymują stosunki seksualne z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej.
14. Uczestniczki muszą być co najmniej 1 rok po menopauzie, wysterylizowane chirurgicznie lub stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji (wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowo). Kobiety w wieku rozrodczym, aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą zgodzić się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego i muszą zgodzić się na dalsze stosowanie takich środków ostrożności przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku ( Pełna lista wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń znajduje się w Tabeli 4). Pacjentki muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią w trakcie badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niesterylni partnerzy płci męskiej kobiety zdolnej do zajścia w ciążę muszą przez cały ten okres stosować męską prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym (tylko prezerwatywę w krajach, w których środki plemnikobójcze nie są zatwierdzone). Nieangażowanie się w aktywność heteroseksualną (abstynencja seksualna) przez czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną praktyką, jeśli jest to preferowany zwykły styl życia uczestnika; jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
15. Uczestnicy płci męskiej, którzy zamierzają współżyć seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą zachować sterylność chirurgiczną lub stosować akceptowalną metodę antykoncepcji (patrz Tabela 4) od momentu badania przesiewowego przez cały czas trwania badania i okres wymywania leku (4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku), aby zapobiec ciąży u partnera. Uczestnikom płci męskiej nie wolno w tym samym okresie oddawać ani przechowywać nasienia w banku. Nieangażowanie się w aktywność heteroseksualną (abstynencja seksualna) przez czas trwania badania i okres odstawienia leku jest akceptowalną praktyką, jeśli jest to preferowany zwykły styl życia uczestnika; jednakże okresowa lub okazjonalna abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Nie kwalifikuje się do żadnego z agentów biorących udział w badaniu. Uczestnicy posiadający przeciwwskazania do stosowania pirotynibu zgodnie z lokalnymi informacjami dotyczącymi przepisywania leku lub do T-DXd zgodnie z broszurą badacza T-DXd nie mogą zostać włączeni do badania.
2. Wcześniejsze przypisanie IP (pirotynib lub T-DXd) w niniejszym badaniu lub wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym lekiem HER2 TKI.
3. Wcześniejsza ekspozycja na koniugat przeciwciało-lek zawierający pochodną eksatekanu będącą inhibitorem topoizomerazy I.
4. Jakiekolwiek jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe. W przypadku uczestniczek stosujących hormonalną terapię zastępczą oraz uczestniczek otrzymujących terapię hormonalną z powodu nowotworów HR-dodatnich wymagany jest 3-tygodniowy okres wymywania.
5. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
6. Oporne na leczenie nudności, wymioty i biegunka, przewlekła choroba przewodu pokarmowego lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita.
7. Czy nadużywa substancji psychoaktywnych lub ma inne schorzenia, takie jak klinicznie istotne schorzenia kardiologiczne lub psychiczne, które w opinii badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
8. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu złośliwego leczonego w celach leczniczych, bez znanej aktywnej choroby w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry i raka płaskonabłonkowego skóry, które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, odpowiednio wyciętego raka skóry niebędącego czerniakiem, choroby leczonej metodą in situ oraz innych guzów litych leczonych metodą leczniczą.

9. Czy nieustąpiły objawy toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako toksyczność (inna niż łysienie), która nie ustąpiła jeszcze do stopnia ≤1 lub wartości początkowej. Uwaga: Do badania można włączyć uczestników z przewlekłą, stabilną toksycznością 2. stopnia (definiowaną jako brak pogorszenia do >2. stopnia przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą ekspozycją na interwencję badaną i leczoną standardową terapią), którą badacz uzna za związaną z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym. terapia, w tym:

   • Neuropatia wywołana chemioterapią
   • Zmęczenie

   • Pozostałości toksyczności po wcześniejszym leczeniu immunoonkologicznym: Endokrynnopatie 1. lub 2. stopnia, które mogą obejmować:

     1. Niedoczynność/nadczynność tarczycy
     2. Cukrzyca typu 1
     3. Hiperglikemia
     4. Niewydolność nadnerczy
     5. Zapalenie nadnerczy
     6. Hipopigmentacja skóry (bielactwo nabyte)
10. Ma ucisk na rdzeń kręgowy lub klinicznie aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowane jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania powiązanych objawów. Do badania można włączyć uczestników z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu. Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie dają już objawów i którzy nie wymagają leczenia kortykosteroidami ani lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyzdrowieli po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Pomiędzy zakończeniem radioterapii całego mózgu lub radioterapii stereotaktycznej a włączeniem do badania muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie.

11. Ma aktywny pierwotny niedobór odporności, znane zakażenie wirusem HIV lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, na przykład u osób z serologicznymi objawami zakażenia wirusowego w ciągu 28 dni od 1. dnia cyklu 1. Uczestnicy, którzy mają przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla RNA HCV. Uczestnicy powinni zostać poddani testowi na obecność wirusa HIV przed rejestracją, jeśli wymagają tego lokalne przepisy lub Instytucjonalna Komisja Rewizyjna/Komisja Etyki. Osoby z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

    • HBsAg(-) (przez > 6 miesięcy przerwy w leczeniu przeciwwirusowym),
    • przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (+) (IgG lub całkowite Ig), DNA HBV niewykrywalne,
    • Brak marskości lub zwłóknienia w badaniu obrazowym lub biopsji,
    • Brak współzakażenia HCV lub historia współzakażenia HCV.
    • Dostęp do lokalnego eksperta ds. wirusowego zapalenia wątroby typu B w trakcie i po badaniu.
12. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
13. Uczestnicy, u których w wywiadzie stwierdzono zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą ekspozycją na interwencję badaną, objawową zastoinową niewydolność serca (klasa II–IV według New York Heart Association), uczestnicy, u których w czasie badania przesiewowego poziom troponiny przekraczał górną granicę normy (zgodnie z definicją producenta ) i bez żadnych objawów związanych z mięśniem sercowym, przed włączeniem do badania powinni zgłosić się na konsultację kardiologiczną, aby wykluczyć zawał serca.
14. Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc wymagającej stosowania sterydów, aktualnie występująca ILD/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia ILD/zapalenia płuc na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych.

15. Kryteria płucne:

    1. Współistniejące, klinicznie istotne choroby specyficzne dla płuc, w tym między innymi wszelkie podstawowe zaburzenia płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy, post Choroba wirusowa korona 2019 zwłóknienie płuc itp.).
    2. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjogrena, sarkoidoza itp.), w przypadku których udokumentowano lub podejrzewano zajęcie płuc w czasie badania przesiewowego. Pełne szczegóły dotyczące zaburzenia należy zapisać w elektronicznym formularzu opisu przypadku (eCRF) dla uczestników objętych badaniem.
    3. Wcześniejsza pneumonektomia.
16. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki (szczepionki mRNA i adenowirusy z niedoborem replikacji nie są uważane za żywe atenuowane szczepionki) w ciągu 30 dni przed pierwszą ekspozycją na interwencję badawczą. Uwaga: Uczestnicy, jeśli zostali zapisani, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki w trakcie badania i do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki interwencji badawczej.
17. Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, że będzie przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.
18. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią.