Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) avec pyrotinib dans un essai de première intention sur le cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Âgé d'au moins 18 ans.

3. Cancer du sein pathologiquement documenté qui :

   1. est avancé ou métastatique ;
   2. est confirmé comme Immunohistochimie HER2-positive 3+（IHC3+） ou hybridation in situ+ (ISH+) dans l'examen/revérification pathologique des lésions primaires ou des lésions métastatiques réalisées par le laboratoire de pathologie du site de recherche ;
   3. maladie à récepteurs hormonaux (HR) positifs ou négatifs
4. Aucune chimiothérapie antérieure ou traitement ciblé HER2 pour le cancer du sein avancé ou métastatique ou seulement 1 ligne antérieure de traitement endocrinien dans le contexte métastatique. Les participants qui ont reçu une chimiothérapie ou un traitement ciblé sur HER2 dans un contexte néo-adjuvant ou adjuvant sont éligibles si > 6 mois entre le traitement et le diagnostic métastatique

5. Les métastases cérébrales asymptomatiques ou traitées ne nécessitant pas d'intervention neurochirurgicale urgente ni de traitement de déshydratation ni de traitement aux glucocorticoïdes sont autorisées :

   1. Métastases cérébrales (BM) non traitées lors du dépistage cérébral par contraste IRM/TDM
   2. Auparavant, une thérapie locale traitait les métastases cérébrales (BM) stables ou en progression.
6. Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
7. Avoir au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1.
8. fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % dans les 28 jours au moment du dépistage.
9. Espérance de vie ≥ 12 semaines au moment du dépistage.

10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse dans les 28 jours précédant la randomisation/l'inscription comme décrit ci-dessous. Les critères de fonction des organes et de la moelle osseuse doivent également être remplis lorsque les tests de laboratoire sont répétés dans les 3 jours précédant le jour 1 du cycle 1. Remarque : la transfusion (globules rouges ou plaquettes) ou l'administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée dans les 2 semaines précédant le jour où la fonction médullaire est évaluée :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5x109/L (neutrophiles en bande et neutrophiles segmentés), plaquettes ≥100x109/L et Hb ≥90 g/L [pas de transfusion sanguine ou pas de dépendance à l'érythropoïétine (EPO) dans les 7 jours précédant l'inscription].
    • Hépatique : bilirubine totale ≤ 1 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques ou <2 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques au départ ; Phosphatase alcaline, alanine transaminase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤1,5 ​​LSN (ou ≤5 LSN en cas d'atteinte hépatique connue) ; Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL.
    • Rénal : clairance de la créatinine (CCr) ≥ 30 mL/min telle que déterminée par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel) ;
    • Rapport international normalisé (INR) et temps de Quick (PT) ≤ 1,5 fois la LSN pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique

11. A une période de sevrage adéquate avant le dépistage, définie comme :

    Chirurgie majeure ≥ 4 semaines Radiothérapie, y compris radiothérapie stéréotaxique palliative du thorax ≥ 4 semaines Radiothérapie stéréotaxique palliative d'autres zones anatomiques, y compris radiothérapie du cerveau entier ≥ 2 semaines Thérapie hormonale ≥ 3 semaines Chloroquine/Hydroxychloroquine ≥ 14 jours

12. Mâle et femelle. L'utilisation de contraceptifs par les hommes ou les femmes doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les personnes participant aux études cliniques.
13. Test de grossesse (urine ou sérum) négatif pour les femmes en âge de procréer et sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé.
14. Les participantes doivent être ménopausées depuis 1 an, chirurgicalement stériles ou utiliser une forme de contraception très efficace (une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui peut atteindre un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correctement). Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive très efficace à partir du moment du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ( voir le tableau 4 pour la liste complète des méthodes contraceptives hautement efficaces). Les patientes doivent s'abstenir de donner des ovules et d'allaiter pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose des traitements à l'étude. Les partenaires masculins non stérilisés d'une femme en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin et un spermicide (un préservatif seul dans les pays où les spermicides ne sont pas approuvés) pendant toute cette période. Ne pas s'engager dans une activité hétérosexuelle (abstinence sexuelle) pendant la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel préféré du participant ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
15. Les participants masculins qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable (voir Tableau 4) à partir du moment du dépistage pendant toute la durée de l'étude et la période d'arrêt du médicament (4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude) pour éviter une grossesse chez un partenaire. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver du sperme pendant cette même période. Ne pas s'engager dans une activité hétérosexuelle (abstinence sexuelle) pendant la durée de l'étude et la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel préféré du participant ; cependant, l'abstinence périodique ou occasionnelle, la méthode du rythme et la méthode de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Inéligible pour aucun des agents de l’étude. Les participants présentant des contre-indications au pyrotinib selon les informations de prescription locales ou au T-DXd selon la brochure de l'investigateur T-DXd ne peuvent pas être inscrits à l'étude.
2. Attribution IP antérieure (pyrotinib ou T-DXd) dans la présente étude, ou traitement antérieur avec tout autre agent HER2 TKI.
3. Exposition préalable à un conjugué anticorps-médicament comprenant un dérivé de l'exatecan qui est un inhibiteur de la topoisomérase I.
4. Tout traitement anticancéreux concomitant. Une période de sevrage de 3 semaines est requise pour les participantes utilisant un traitement hormonal substitutif et pour les participants recevant un traitement endocrinien pour des tumeurs HR positives.
5. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
6. Nausées, vomissements et diarrhée réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique ou résection intestinale importante antérieure.
7. Souffre de toxicomanie ou de tout autre problème médical tel que des problèmes cardiaques ou psychologiques cliniquement significatifs, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer avec la participation du sujet à l'étude clinique ou à l'évaluation des résultats de l'étude clinique.
8. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive, à l'exception d'une tumeur maligne traitée à visée curative sans maladie active connue dans les 5 ans précédant la première dose du traitement à l'étude et avec un faible risque potentiel de récidive. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif, un cancer de la peau non mélanique correctement réséqué, une maladie in situ traitée de manière curative et d'autres tumeurs solides traitées de manière curative.

9. Présente des toxicités non résolues résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Remarque : les participants peuvent être recrutés avec des toxicités chroniques et stables de grade 2 (définies comme l'absence d'aggravation à >grade 2 pendant au moins 3 mois avant la première exposition à l'intervention de l'étude et gérées avec un traitement standard) que l'investigateur juge liées à un traitement anticancéreux antérieur. thérapie, comprenant:

   • Neuropathie induite par la chimiothérapie
   • Fatigue

   • Toxicités résiduelles d'un traitement immuno-oncologique antérieur : Endocrinopathies de grade 1 ou 2 pouvant inclure :

     1. Hypothyroïdie/hyperthyroïdie
     2. Diabète de type 1
     3. Hyperglycémie
     4. Insuffisance surrénalienne
     5. Adrénalite
     6. Hypopigmentation cutanée (vitiligo)
10. Présente une compression de la moelle épinière ou des métastases cliniquement actives du système nerveux central, définies comme non traitées et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les participants présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les participants présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent aucun traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis de l'effet toxique aigu de la radiothérapie. Un minimum de 2 semaines doit s'être écoulé entre la fin de la radiothérapie du cerveau entier ou de la radiothérapie stéréotaxique et l'inscription.

11. Présente un déficit immunitaire primaire actif, une infection connue par le VIH ou une infection active par l'hépatite B ou C, comme ceux présentant des signes sérologiques d'infection virale dans les 28 jours suivant le jour 1 du cycle 1. Les participants positifs au virus de l'hépatite C (anticorps anti-VHC) ne sont éligibles que si La réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Les participants doivent subir un test de dépistage du VIH avant l'inscription si la réglementation locale ou le comité d'examen institutionnel/comité d'éthique l'exige. Les sujets ayant une infection passée ou résolue par le virus de l'hépatite B (VHB) ne sont éligibles que s'ils répondent à tous les critères suivants :

    • AgHBs(-) (pendant > 6 mois sans traitement antiviral),
    • anticorps contre l'antigène principal de l'hépatite B (+) (IgG ou Ig totales), ADN du VHB indétectable,
    • Absence de cirrhose ou de fibrose sur une imagerie ou une biopsie préalable,
    • Absence de co-infection par le VHC ou antécédents de co-infection par le VHC.
    • Accès à un expert local en hépatite B pendant et après l'étude.
12. Infection incontrôlée nécessitant des antibiotiques IV, des antiviraux ou des antifongiques.
13. Participants ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant la première exposition à l'intervention de l'étude, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II à IV de la New York Heart Association), participants présentant des taux de troponine supérieurs à la LSN lors du dépistage (tel que défini par le fabricant). ), et sans aucun symptôme lié au myocarde, doit bénéficier d'une consultation cardiologique avant l'inscription pour exclure un IM.
14. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, présente actuellement une PPI/pneumopathie ou une suspicion de PPI/pneumonite ne peut être exclue par imagerie lors du dépistage.

15. Critères pulmonaires :

    1. Maladies cliniquement significatives intercurrentes spécifiques aux poumons, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, post- Maladie à virus Corona 2019, fibrose pulmonaire, etc.).
    2. Tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, maladie de Sjögren, sarcoïdose, etc.) pour lequel il existe une suspicion ou une suspicion d'atteinte pulmonaire au moment du dépistage. Tous les détails du trouble doivent être enregistrés dans le formulaire électronique de rapport de cas (eCRF) pour les participants inclus dans l'étude.
    3. Pneumonectomie antérieure.
16. Réception d'un vaccin vivant atténué (les vaccins à ARNm et adénoviraux déficients en réplication ne sont pas considérés comme des vaccins vivants atténués) dans les 30 jours précédant la première exposition à l'intervention de l'étude. Remarque : les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
17. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
18. Participantes enceintes ou allaitantes.