Trastutsumabiderukstekaani (T-DXd) pyrotinibin kanssa ensimmäisen linjan HER2-positiivisen ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen rintasyövän tutkimuksessa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
2. Ikää vähintään 18 vuotta.

3. Patologisesti dokumentoitu rintasyöpä, joka:

   1. on edennyt tai metastaattinen;
   2. on vahvistettu HER2-positiiviseksi Immunohistokemian 3+ (IHC3+) tai in situ -hybridisaatioksi+ (ISH+) Primaaristen leesioiden tai metastaattisten leesioiden patologisessa tutkimuksessa/uudelleentarkistuksessa tutkimuspaikan patologialaboratoriossa;
   3. hormonireseptori (HR) -positiivinen tai HR-negatiivinen sairaus
4. Ei aikaisempaa kemoterapiaa tai HER2-kohdennettua hoitoa edenneen tai metastaattisen rintasyövän hoitoon tai vain yksi aikaisempi endokriininen hoitosarja metastaattisissa olosuhteissa. Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai HER2-kohdennettua hoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona, ovat kelpoisia, jos hoidosta metastaattisen diagnoosin saamiseen on kulunut yli 6 kuukautta

5. Oireettomat tai hoidetut aivometastaasit, jotka eivät vaadi kiireellistä neurokirurgista hoitoa tai nestehukkahoitoa ja glukokortikoidihoito ovat sallittuja:

   1. Hoitamattomat aivometastaasit (BM) varjoaineseulonnassa MRI/CT:ssä
   2. Aiemmin paikallisella hoidolla hoidettiin stabiileja tai eteneviä aivometastaaseja (BM).
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.
7. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:n mukaan.
8. vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % 28 päivän sisällä seulonnassa.
9. Elinajanodote seulonnassa ≥ 12 viikkoa.

10. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista/rekisteröintiä alla kuvatulla tavalla. Elinten ja luuytimen toiminnan kriteerit on täytettävä myös, kun laboratoriokokeet toistetaan 3 päivän sisällä ennen sykliä 1 päivää 1. Huomautus: Verensiirto (punasolut tai verihiutaleet) tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä ei ole sallittu 2 viikon sisällä ennen tutkimusta. päivä, jona luuytimen toiminta arvioidaan:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x109/l (neutrofiilien ja segmentoituneiden neutrofiilien ryhmä), verihiutaleet ≥100x109/l ja Hb ≥90g/l [ei verensiirtoa tai ei erytropoietiiniriippuvuutta (EPO) 7 päivää ennen ilmoittautumista.
    • Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1 × normaalin yläraja (ULN), jos ei maksametastaaseja tai < 2 × ULN, kun on olemassa dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaaseja lähtötilanteessa; Alkalinen fosfataasi, alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattitransaminaasi (AST) ≤ 1,5 ULN (tai ≤ 5 ULN, jos maksan toimintahäiriö tiedetään); Seerumin albumiini ≥ 2,5 g/dl.
    • Munuaiset: Kreatiniinipuhdistuma (CCr) ≥30 ml/min Cockcroft-Gaultin määrittämänä (käyttämällä todellista ruumiinpainoa);
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja protrombiiniaika (PT) ≤1,5 ​​kertaa ULN potilailla, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota

11. Sillä on riittävä hoidon huuhtoutumisaika ennen seulontaa, joka määritellään seuraavasti:

    Suuri leikkaus ≥ 4 viikkoa Sädehoito mukaan lukien palliatiivinen stereotaktinen sädehoito rintakehään ≥ 4 viikkoa Palliatiivinen stereotaktinen sädehoito muille anatomisille alueille mukaan lukien kokoaivojen sädehoito ≥ 2 viikkoa Hormonihoito ≥ 3 viikkoa klorokiini/hydroksiklorokiini ≥ 14 päivää

12. Mies ja nainen. Miesten tai naisten ehkäisyvälineiden tulee olla kliinisiin tutkimuksiin osallistuvien ehkäisymenetelmiä koskevien paikallisten määräysten mukaisia.
13. Negatiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa.
14. Naispuolisten osallistujien on oltava vuoden vaihdevuosien jälkeen, kirurgisesti steriilejä tai he käyttävät yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka voi saavuttaa alle 1 %:n epäonnistumisprosentin vuodessa, kun sitä käytetään jatkuvasti ja oikein). Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta lähtien ja heidän on suostuttava jatkamaan tällaisten varotoimenpiteiden käyttöä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ( Katso taulukosta 4 täydellinen luettelo erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä). Naispotilaiden on pidättäydyttävä munasolujen luovuttamisesta ja imettämisestä tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta (pelkästään kondomia maissa, joissa spermisidejä ei ole hyväksytty) koko tämän ajan. Heteroseksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen (seksuaalinen pidättyvyys) tutkimuksen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö, jos tämä on osallistujan suosima tavanomainen elämäntapa; säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
15. Miespuolisten osallistujien, jotka aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, tulee olla kirurgisesti steriilejä tai käyttää hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (katso taulukko 4) seulonnasta lähtien koko tutkimuksen kokonaiskeston ja lääkkeen poistumisjakson ajan (4). kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen) kumppanin raskauden estämiseksi. Miesosallistujat eivät saa luovuttaa tai tallettaa spermaa tänä aikana. Heteroseksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen (seksuaalinen pidättyvyys) tutkimuksen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö, jos tämä on osallistujan suosima tavanomainen elämäntapa; säännöllinen tai satunnainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei kelpaa mihinkään tutkimukseen osallistuviin agentteihin. Tutkimukseen ei voida ottaa osallistujia, joilla on vasta-aiheet pyrotinibille paikallisten lääkemääräystietojen tai T-DXd:n käyttöön T-DXd-tutkijan esitteen mukaan.
2. Aiempi IP (pyrotinibi tai T-DXd) tässä tutkimuksessa tai aikaisempi hoito millä tahansa muulla HER2 TKI -aineella.
3. Aiempi altistuminen vasta-ainelääkekonjugaatille, joka sisältää eksatekaanijohdannaista, joka on topoisomeraasi I:n estäjä.
4. Mikä tahansa samanaikainen syöpähoito. Hormonikorvaushoitoa käyttäviltä naisilta ja hormonikorvaushoitoa saavilta osallistujilta vaaditaan kolmen viikon pesujakso.
5. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
6. Tulenkestävä pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, krooninen maha-suolikanavan sairaus tai aikaisempi merkittävä suolen resektio.
7. Onko hänellä päihteiden väärinkäyttöä tai muita lääketieteellisiä sairauksia, kuten kliinisesti merkittäviä sydän- tai psykologisia sairauksia, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä tutkittavan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai kliinisen tutkimuksen tulosten arviointiin.
8. Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, paitsi pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ilman tunnettua aktiivista sairautta 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja jonka uusiutumisen riski on pieni. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä ja mahdollisesti parantavan hoidon läpikäynyt ihon okasolusyöpä, riittävästi leikattu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ -sairaus, muut kiinteät kasvaimet, jotka on hoidettu parantavasti.

9. Onko aiemmasta syöpähoidosta selviämättömiä toksisuuksia, jotka määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), jotka eivät ole vielä hävinneet asteeseen ≤1 tai lähtötasoon. Huomautus: Osallistujat voidaan ottaa mukaan, joilla on krooninen, stabiili asteen 2 toksisuus (määritelty siten, että ne eivät pahene > asteeseen 2 vähintään 3 kuukauden ajan ennen ensimmäistä altistusta tutkimustoimenpiteelle ja joita hoidetaan tavanomaisella hoitohoidolla), joiden tutkija katsoo liittyvän aiempaan syövän vastaiseen hoitoon. terapiaa, mukaan lukien:

   • Kemoterapian aiheuttama neuropatia
   • Väsymys

   • Aikaisemman immuno-onkologisen hoidon jäännöstoksisuus: Asteen 1 tai asteen 2 endokrinopatiat, joihin voi sisältyä:

     1. Kilpirauhasen vajaatoiminta/hypertyreoosi
     2. Tyypin 1 diabetes
     3. Hyperglykemia
     4. Lisämunuaisen vajaatoiminta
     5. Adrenaliitti
     6. Ihon hypopigmentaatio (vitiligo)
10. Hänellä on selkäytimen kompressio tai kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka määritellään hoitamattomiksi ja oireettomiksi tai jotka vaativat kortikosteroidi- tai kouristuslääkkeitä oireiden hallitsemiseksi. Osallistujat, joilla on kliinisesti inaktiivisia aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen. Osallistujat, joilla on hoidettuja aivometastaasseja, jotka eivät enää ole oireettomia ja jotka eivät tarvitse hoitoa kortikosteroideilla tai antikonvulsantteilla, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos he ovat toipuneet sädehoidon akuutista toksisesta vaikutuksesta. Koko aivojen sädehoidon tai stereotaktisen sädehoidon päättymisen ja ilmoittautumisen välillä on oltava vähintään 2 viikkoa.

11. Hänellä on aktiivinen primaarinen immuunipuutos, tunnettu HIV-infektio tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio, kuten hepatiitti B- tai C-infektio, jolla on serologisia todisteita virusinfektiosta 28 päivän kuluessa syklin 1 päivästä 1. Osallistujat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -virukselle (HCV）vasta-aine) ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:lle. Osallistujat tulee testata HIV:n varalta ennen ilmoittautumista, jos paikalliset määräykset tai instituutioiden arviointilautakunta/eettinen toimikunta sitä edellyttävät. Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut hepatiitti B -virusinfektio (HBV), ovat kelpoisia vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

    • HBsAg(-) (> 6 kuukauden tauon viruslääkitys),
    • vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenille (+) (IgG tai kokonais-Ig), HBV DNA:ta ei voida havaita,
    • Kirroosin tai fibroosin puuttuminen aiemman kuvantamisen tai biopsian perusteella,
    • HCV-yhteisinfektion puuttuminen tai HCV-yhteisinfektio.
    • Pääsy paikalliseen hepatiitti B -asiantuntijaan tutkimuksen aikana ja sen jälkeen.
12. Hallitsematon infektio, joka vaatii IV-antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä.
13. Osallistujat, joilla on ollut sydäninfarkti (MI) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä altistusta tutkimustoimenpiteelle, oireinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II–IV), osallistujat, joiden troponiinitasot ylittävät ULN:n seulonnassa (valmistajan määrittelemällä tavalla ), ja ilman sydänlihakseen liittyviä oireita, tulisi käydä kardiologisessa konsultaatiossa ennen ilmoittautumista sydäninfarktin poissulkemiseksi.
14. Aiemmin (ei-tarttuva) interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD)/keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, jolla on nykyinen ILD/keuhkokuume tai jos epäiltyä ILD:tä/keuhkotulehdusta ei voida sulkea pois kuvantamalla seulonnassa.

15. Keuhkojen kriteerit:

    1. Keuhkokohtaiset kliinisesti merkittävät sairaudet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa taustalla oleva keuhkosairaus (esim. keuhkoembolit 3 kuukauden sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta, vaikea astma, vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkoahtaumatauti (COPD), rajoittava keuhkosairaus, keuhkopussin effuusio Corona Virus Disease 2019 keuhkofibroosi jne.).
    2. Kaikki autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaudet (esim. nivelreuma, Sjogrenin tauti, sarkoidoosi jne.), joissa on dokumentoitua tai epäillään keuhkovauriota seulonnan aikana. Täydelliset tiedot häiriöstä tulee kirjata sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF) tutkimukseen osallistuville osallistujille.
    3. Aikaisempi pneumonectomia.
16. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto (mRNA- ja replikaatiovajautuvia adenovirusrokotteita ei pidetä heikennetyinä elävinä rokotteina) 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä altistusta tutkimusinterventiolle. Huomautus: Osallistujat, jos he ovat mukana, eivät saa saada elävää rokotetta tutkimuksen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.
17. Tutkijan arvio siitä, että osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
18. Raskaana olevat tai imettävät naispuoliset osallistujat.