Sikkerhed og effektivitet af metabolisk bevæbnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) ved behandling af recidiverende og/eller refraktær CD19-positive B-celle hæmatologiske maligniteter Klinisk forskning

Inklusionskriterier:

1. Patienten eller dennes værge underskrev frivilligt det informerede samtykke.

2. Opfylder en af ​​følgende betingelser:

   1. Patienter med recidiverende eller refraktær B-celle lymfom, som har modtaget CD20-antistoffer (såsom rituximab) og mindst to kemoterapibehandlinger, hvoraf den ene bør omfatte antracykliner. Efter disse regimer opretholdt patienterne SD (SD-varighed ≤12 måneder) eller sygdomsprogression.
   2. Partiel remission (PR) eller minimale resterende læsioner efter to kemoterapibehandlinger.
   3. Recidiv efter autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
   4. Ekstramedullært recidiv eller resterende leukæmiceller ≥ 0,01 % i knoglemarv efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
   5. Patienter med recidiverende eller refraktær B-ALL, som ikke er egnet til hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
3. CD19-ekspression var positiv ved immunhistokemi eller flowcytometri (>30%), accepter resultaterne af disse mononukleære celler fra perifert blod eller tidligere rapport fra et klasse A-tertiært hospital før perifert blodopsamling.
4. Mindst én målbar læsion ved baseline ifølge den indledende vurdering, stadieinddeling og responsvurderingsanbefalinger for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-udgaven).
5. Forventet overlevelsestid på mere end 12 uger.
6. Baseline ECOG-score var 0 eller 1.

7. Patienter med korrekt organfunktion:

   1. Nyrefunktionen er defineret som:

      Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN, eller; Den glomerulære filtrationshastighed (eGFR) estimeret ved MDRD-formlen var ≥60m/min/1,73m2.

   2. Leverfunktion er defineret som: ALT≤5 gange ULN, og; Patienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, undtagen dem med Gilbert-Meulengracht syndrom. Patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN blev inkluderet.
   3. Lungefunktion: ≤CTCAE grad 1 dyspnø og iltmætning af blod (SaO2) ≥91% i indeklima.
8. Hæmodynamisk stabilitet blev bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45.

9. Patienter, der bruger følgende lægemidler, skal opfylde følgende betingelser:

   1. Steroid: Terapeutiske doser af steroider skal seponeres 2 uger før Meta10-19-infusion. Fysiologiske erstatningsdoser af steroider er dog tilladt, hydrocortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag.
   2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt lægemiddel skal stoppes ≥4 uger før det informerede samtykke underskrives.
   3. Anti-proliferativ terapi ud over prækonditionerende kemoterapi 2 uger før Meta10-19 infusion.
   4. Behandling for CNS-sygdom skal stoppes 1 uge før Meta10-19-infusion (f.eks. intrathekal methotrexat)
10. Patienten er kommet sig over toksiciteten af ​​den tidligere behandling, det vil sige, at CTCAE-toksicitetsgraden er mindre end 1 (undtagelsen er specifik toksicitet af grad 2 eller mindre, såsom hårtab, som forskerne har fastslået ikke kan genvindes i en kort tid) er velegnet til kemoterapi før behandling og CAR-T-celleterapi.
11. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige patienter skal give samtykke til at bruge en effektiv prævention i mindst 12 måneder efter Meta10-19-infusion og indtil to på hinanden følgende PCR-test ikke viser flere CAR-T-celler in vivo.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med nuværende eller tidligere sygdomme i centralnervesystemet, såsom anfaldssygdomme, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
2. Patienter, der havde modtaget anden kemoterapi end prækonditionerende kemoterapi inden for 2 uger før Meta10-19-infusion.
3. Patienter, der deltog i andre kliniske forsøg inden for 30 dage før indskrivning.
4. Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigenpositiv eller hepatitis B kerneantistofpositiv, samtidig hepatitis B virus DNA niveau >1000 kopier/ml) eller hepatitis C (HCV RNA positiv).
5. Patienter med HIV-antistofpositive eller treponema pallidum antistofpositive.
6. Patienter med ukontrollerede akutte livstruende bakterielle, virale eller svampeinfektioner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusion).
7. Patienter med ustabil angina pectoris og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning.

8. Patienter med tidligere andre maligniteter, men følgende tilstande kan være indskrivning:

   1. Tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom (kræver tilstrækkelig sårheling før underskrivelse af informeret samtykke).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) af livmoderhals- eller brystkræft, som er blevet behandlet terapeutisk, har ikke vist tegn på tilbagefald i mindst 3 år forud for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
   3. Den primære malignitet er blevet fuldstændig resekeret og i fuldstændig remission i ≥5 år.
9. Kvinder, der er gravide eller ammer (graviditetstests for kvinder i den fødedygtige alder er positive).
10. Patienter med aktive neuroautoimmune eller inflammatoriske tilstande (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose).
11. Andre tilstande, som investigator overvejede, bør ikke inkluderes i denne kliniske undersøgelse.

12. B-ALL patienter, der opfylder en af ​​følgende betingelser:

    1. Isoleret ekstramedullært recidiv.
    2. Leukæmi i centralnervesystemet blev behandlet inden for 1 uge før CAR T-celleinfusion.