Sicherheit und Wirksamkeit metabolisch bewaffneter CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) bei der Behandlung rezidivierter und/oder refraktärer CD19-positiver hämatologischer B-Zell-Malignome. Klinische Forschung

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein/ihr Vormund hat die Einverständniserklärung freiwillig unterzeichnet.

2. Eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom, die CD20-Antikörper (wie Rituximab) und mindestens zwei Chemotherapiebehandlungen erhalten haben, von denen eine Anthrazykline enthalten sollte. Nach diesen Therapien behielten die Patienten eine SD (SD-Dauer ≤ 12 Monate) oder eine Krankheitsprogression bei.
   2. Teilremission (PR) oder minimale Restläsionen nach zwei Chemotherapie-Behandlungen.
   3. Rezidiv nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
   4. Extramedulläres Rezidiv oder restliche Leukämiezellen ≥ 0,01 % im Knochenmark nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
   5. Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-ALL, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
3. Die CD19-Expression war laut Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie positiv (>30 %). Akzeptieren Sie die Ergebnisse dieser mononukleären Zellen im peripheren Blut oder einen früheren Bericht eines Tertiärkrankenhauses der Klasse A vor der peripheren Blutentnahme.
4. Mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn, gemäß den Empfehlungen zur Erstbeurteilung, Stadieneinstufung und Antwortbewertung für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (Ausgabe 2014).
5. Erwartete Überlebenszeit mehr als 12 Wochen.
6. Der ECOG-Ausgangswert betrug 0 oder 1.

7. Patienten mit ordnungsgemäßer Organfunktion:

   1. Die Nierenfunktion ist definiert als:

      Serumkreatinin ≤1,5-faches ULN oder; Die durch die MDRD-Formel geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) betrug ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. Die Leberfunktion ist definiert als: ALT≤5-fache ULN und; Patienten mit Gesamtbilirubin ≤2,0 mg/dl, außer denen mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom. Eingeschlossen wurden Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fachem ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5-fachem ULN.
   3. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤CTCAE Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) ≥91 % in der Raumluftumgebung.
8. Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklidangiographie (MUGA) und einen LVEF ≥45 bestimmt.

9. Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Steroid: Therapeutische Steroiddosen müssen 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion abgesetzt werden. Allerdings sind physiologische Ersatzdosen von Steroiden erlaubt, Hydrocortison oder dessen Äquivalent < 6-12 mg/mm2/Tag.
   2. Immunsuppressivum: Jedes immunsuppressive Medikament muss ≥4 Wochen vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt werden.
   3. Antiproliferative Therapie zusätzlich zur präkonditionierenden Chemotherapie 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion.
   4. Die Behandlung einer ZNS-Erkrankung muss eine Woche vor der Meta10-19-Infusion abgebrochen werden (z. B. intrathekales Methotrexat).
10. Der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d. h. der CTCAE-Toxizitätsgrad beträgt weniger als 1 (Ausnahme ist eine spezifische Toxizität vom Grad 2 oder weniger, wie z. B. Haarausfall, der nach Feststellung der Forscher bei einem nicht heilbar ist (kurzer Zeitraum) eignet sich für die Chemotherapie vor der Behandlung und die CAR-T-Zelltherapie.
11. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der Meta10-19-Infusion zustimmen und bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr in vivo zeigen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bestehenden oder früheren Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Anfallsleiden, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankungen oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
2. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion eine andere Chemotherapie als eine präkonditionierende Chemotherapie erhalten hatten.
3. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen haben.
4. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv, gleichzeitiger Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel >1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv).
5. Patienten mit HIV-Antikörper-positiv oder Treponema pallidum-Antikörper-positiv.
6. Patienten mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z. B. positive Blutkulturen ≤72 Stunden vor der Meta10-19-Infusion).
7. Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.

8. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte, aber die folgenden Bedingungen können in die Studie aufgenommen werden:

   1. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (vor der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich).
   2. Das therapeutisch behandelte Carcinoma in situ (DCIS) von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs zeigte in den letzten drei Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Anzeichen eines Wiederauftretens.
   3. Das primäre Malignom wurde vollständig reseziert und befindet sich seit ≥5 Jahren in vollständiger Remission.
9. Frauen, die schwanger sind oder stillen (Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter sind positiv).
10. Patienten mit aktiven neuroautoimmunen oder entzündlichen Erkrankungen (z. B. Guillian-Barre-Syndrom, Amyotrophe Lateralsklerose).
11. Andere vom Prüfer in Betracht gezogene Erkrankungen sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden.

12. B-ALL-Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Isoliertes extramedulläres Rezidiv.
    2. Die Leukämie des Zentralnervensystems wurde innerhalb einer Woche vor der CAR-T-Zell-Infusion behandelt.