Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 dotate metabolicamente (Meta10-19) nel trattamento delle neoplasie ematologiche recidivanti e/o refrattarie delle cellule B CD19-positive Ricerca clinica

Criterio di inclusione:

1. Il paziente o il suo tutore hanno firmato volontariamente il consenso informato.

2. Soddisfare una delle seguenti condizioni:

   1. Pazienti con linfoma a cellule B recidivante o refrattario che hanno ricevuto anticorpi CD20 (come rituximab) e almeno due trattamenti chemioterapici, uno dei quali deve includere antracicline. Dopo questi regimi, i pazienti hanno mantenuto la SD (durata della SD ≤12 mesi) o la progressione della malattia.
   2. Remissione parziale (PR) o lesioni residue minime dopo due trattamenti chemioterapici.
   3. Recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
   4. Recidiva extramidollare o cellule leucemiche residue ≥ 0,01% nel midollo osseo dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
   5. Pazienti con LLA B recidivante o refrattaria non idonei al trapianto di cellule staminali emopoietiche.
3. L'espressione di CD19 è risultata positiva mediante immunoistochimica o citometria a flusso (>30%) ， accettare i risultati di queste cellule mononucleari del sangue periferico o il precedente rapporto di un ospedale terziario di classe A prima della raccolta del sangue periferico.
4. Almeno una lesione misurabile al basale, secondo la valutazione iniziale, la stadiazione e le raccomandazioni sulla valutazione della risposta per il linfoma di Hodgkin e non Hodgkin (edizione 2014).
5. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 12 settimane.
6. Il punteggio ECOG di base era 0 o 1.

7. Pazienti con una corretta funzionalità degli organi:

   1. La funzione renale è definita come:

      Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN, oppure; La velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata mediante la formula MDRD era ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. La funzionalità epatica è definita come: ALT ≤ 5 volte ULN e; Pazienti con bilirubina totale ≤2,0 mg/dl, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert-Meulengracht. Sono stati inclusi pazienti con sindrome di Gilbert-Meulengracht con bilirubina totale ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN.
   3. Funzione polmonare: dispnea di grado 1 ≤ CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥ 91% in ambiente interno.
8. La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia multicanale con radionuclidi (MUGA) e LVEF ≥ 45.

9. I pazienti che utilizzano i seguenti farmaci devono soddisfare le seguenti condizioni:

   1. Steroidi: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19. Sono comunque consentite dosi sostitutive fisiologiche di steroidi, idrocortisone o suo equivalente < 6-12 mg/mm2/die.
   2. Agente immunosoppressore: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥ 4 settimane prima della firma del consenso informato.
   3. Terapia antiproliferativa in aggiunta alla chemioterapia precondizionante 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19.
   4. Il trattamento per la malattia del sistema nervoso centrale deve essere interrotto 1 settimana prima dell'infusione di Meta10-19 (ad esempio, metotrexato intratecale)
10. Il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, ovvero il grado di tossicità CTCAE è inferiore a 1 (l'eccezione è la tossicità specifica di grado 2 o inferiore, come la caduta dei capelli, che i ricercatori hanno stabilito non essere recuperabile in un breve periodo di tempo) è adatto per la chemioterapia pretrattamento e la terapia con cellule CAR-T.
11. Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un contraccettivo efficace per almeno 12 mesi dopo l'infusione di Meta10-19 e fino a quando due test PCR consecutivi non mostrano più cellule CAR-T in vivo.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con patologie presenti o pregresse del sistema nervoso centrale quali disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
2. Pazienti che avevano ricevuto chemioterapia diversa dalla chemioterapia di precondizionamento nelle 2 settimane precedenti l'infusione di Meta10-19.
3. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.
4. Pazienti con epatite B attiva (definita come positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B o positiva per l'anticorpo core dell'epatite B, livello di DNA del virus dell'epatite B concomitante >1000 copie/ml) o epatite C (HCV RNA positivo).
5. Pazienti con anticorpi HIV positivi o anticorpi treponema pallidum positivi.
6. Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine acute non controllate potenzialmente letali (ad es. emocolture positive ≤72 ore prima dell'infusione di Meta10-19).
7. Pazienti con angina pectoris instabile e/o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.

8. Pazienti con storia di altri tumori maligni, ma possono essere arruolati le seguenti condizioni:

   1. Carcinoma basocellulare o squamoso adeguatamente trattato (che richiede un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il consenso informato).
   2. Il carcinoma in situ (DCIS) della cervice o della mammella, che è stato trattato terapeuticamente, non ha mostrato segni di recidiva per almeno 3 anni prima della firma del consenso informato.
   3. Il tumore maligno primario è stato completamente asportato ed è in remissione completa per ≥ 5 anni.
9. Donne in gravidanza o in allattamento (i test di gravidanza per le donne in età fertile sono positivi).
10. Pazienti con condizioni neuroautoimmuni o infiammatorie attive (ad es. sindrome di Guillian-Barré, sclerosi laterale amiotrofica).
11. Altre condizioni considerate dallo sperimentatore non dovrebbero essere incluse in questo studio clinico.

12. Pazienti con LLA B che soddisfano una delle seguenti condizioni:

    1. Recidiva extramidollare isolata.
    2. La leucemia del sistema nervoso centrale è stata trattata entro 1 settimana prima dell’infusione di cellule T CAR.