Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende CD19 CAR-T-cellen (Meta10-19) bij de behandeling van recidiverende en/of refractaire CD19-positieve B-cel hematologische maligniteiten Klinisch onderzoek

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of zijn/haar voogd heeft de geïnformeerde toestemming vrijwillig ondertekend.

2. Voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

   1. Patiënten met recidiverend of refractair B-cellymfoom die CD20-antilichamen (zoals rituximab) en ten minste twee chemotherapiebehandelingen hebben gekregen, waarvan er één antracyclines moet bevatten. Na deze regimes handhaafden de patiënten SD (SD-duur ≤12 maanden) of ziekteprogressie.
   2. Gedeeltelijke remissie (PR) of minimale resterende laesies na twee chemotherapiebehandelingen.
   3. Herhaling na autologe hematopoëtische stamceltransplantatie.
   4. Extramedullair recidief of resterende leukemiecellen ≥ 0,01% in het beenmerg na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
   5. Patiënten met recidiverende of refractaire B-ALL die niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie.
3. CD19-expressie was positief volgens immunohistochemie of flowcytometrie (>30%). Accepteer de resultaten van deze mononucleaire cellen uit perifeer bloed of een eerder rapport van een tertiair ziekenhuis van klasse A vóór de afname van perifeer bloed.
4. Ten minste één meetbare laesie bij baseline, volgens de initiële beoordeling, stadiëring en responsbeoordelingsaanbevelingen voor Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom (editie 2014).
5. Verwachte overlevingstijd groter dan 12 weken.
6. De baseline-ECOG-score was 0 of 1.

7. Patiënten met een goede orgaanfunctie:

   1. Nierfunctie wordt gedefinieerd als:

      Serumcreatinine ≤1,5 ​​keer ULN, of; De glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), geschat met de MDRD-formule, was ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. De leverfunctie wordt gedefinieerd als: ALT≤5 maal ULN, en; Patiënten met totaal bilirubine ≤2,0 mg/dl, behalve degenen met het Gilbert-Meulengracht-syndroom. Patiënten met het Gilbert-Meulengrachtsyndroom met totaal bilirubine ≤3,0 maal ULN en direct bilirubine ≤1,5 ​​maal ULN werden geïncludeerd.
   3. Longfunctie: ≤CTCAE graad 1 kortademigheid en zuurstofverzadiging van het bloed (SaO2) ≥91% in binnenluchtomgeving.
8. Hemodynamische stabiliteit werd bepaald door echocardiografie of meerkanaals radionuclide-angiografie (MUGA) en LVEF ≥45.

9. Patiënten die de volgende geneesmiddelen gebruiken, moeten aan de volgende voorwaarden voldoen:

   1. Steroïden: Therapeutische doses steroïden moeten 2 weken vóór de Meta10-19-infusie worden stopgezet. Fysiologische vervangingsdoses van steroïden zijn echter toegestaan, hydrocortison of het equivalent daarvan < 6-12 mg/mm2/dag.
   2. Immunosuppressiva: Elk immunosuppressivum moet ≥4 weken vóór de ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden stopgezet.
   3. Antiproliferatieve therapie als aanvulling op preconditionerende chemotherapie 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie.
   4. De behandeling van CZS-ziekte moet 1 week vóór de infusie van Meta10-19 worden gestopt (bijv. intrathecaal methotrexaat)
10. De patiënt is hersteld van de toxiciteit van de vorige behandeling, dat wil zeggen dat de CTCAE-toxiciteitsgraad minder dan 1 is (de uitzondering is specifieke toxiciteit van graad 2 of minder, zoals haaruitval, waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat deze niet kan worden hersteld in een korte periode) is geschikt voor chemotherapie voorafgaand aan de behandeling en CAR-T-celtherapie.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke patiënten moeten toestemming geven voor het gebruik van een effectieve anticonceptie gedurende ten minste 12 maanden na de Meta10-19-infusie en totdat twee opeenvolgende PCR-tests geen CAR-T-cellen meer in vivo aantonen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met huidige of voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centraal zenuwstelsel betrokken is.
2. Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de Meta10-19-infusie een andere chemotherapie hadden gekregen dan preconditionerende chemotherapie.
3. Patiënten die binnen 30 dagen vóór inschrijving aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen.
4. Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeenpositief of hepatitis B-kernantilichaampositief, gelijktijdig DNA-niveau van het hepatitis B-virus >1000 kopieën/ml) of hepatitis C (HCV-RNA-positief).
5. Patiënten met HIV-antilichaampositief of treponema pallidum-antilichaampositief.
6. Patiënten met ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweken ≤72 uur vóór de Meta10-19-infusie).
7. Patiënten met instabiele angina pectoris en/of een myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving.

8. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, maar aan de volgende voorwaarden kan deelname plaatsvinden:

   1. Adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom (waarbij adequate wondgenezing vereist is voordat de geïnformeerde toestemming wordt ondertekend).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) van baarmoederhals- of borstkanker, dat therapeutisch is behandeld, heeft gedurende ten minste drie jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming geen tekenen van recidief vertoond.
   3. De primaire maligniteit is volledig verwijderd en verkeert in volledige remissie gedurende ≥5 jaar.
9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven (zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn positief).
10. Patiënten met actieve neuroauto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (bijv. Guillian-Barre-syndroom, amyotrofische laterale sclerose).
11. Andere aandoeningen die de onderzoeker in overweging heeft genomen, mogen niet in dit klinische onderzoek worden opgenomen.

12. B-ALL-patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

    1. Geïsoleerd extramedullair recidief.
    2. Leukemie van het centrale zenuwstelsel werd binnen 1 week voorafgaand aan de CAR T-celinfusie behandeld.