Sikkerhet og effekt av metabolsk armerte CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) ved behandling av residiverende og/eller refraktær CD19-positive B-celle hematologiske maligniteter Klinisk forskning

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller hans/hennes foresatte signerte frivillig samtykket.

2. Oppfyller en av følgende betingelser:

   1. Pasienter med residiverende eller refraktær B-celle lymfom som har mottatt CD20-antistoffer (som rituximab) og minst to kjemoterapibehandlinger, hvorav den ene bør inkludere antracykliner. Etter disse regimene opprettholdt pasientene SD (SD-varighet ≤12 måneder) eller sykdomsprogresjon.
   2. Delvis remisjon (PR) eller minimale gjenværende lesjoner etter to kjemoterapibehandlinger.
   3. Residiv etter autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
   4. Ekstramedullært residiv eller gjenværende leukemiceller ≥ 0,01 % i benmarg etter allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
   5. Pasienter med residiverende eller refraktær B-ALL som ikke egner seg for hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
3. CD19-ekspresjon var positiv ved immunhistokjemi eller flowcytometri (>30%), godta resultatene av disse mononukleære cellene fra perifert blod eller tidligere rapport fra et klasse A tertiært sykehus før perifert blodinnsamling.
4. Minst én målbar lesjon ved baseline, i henhold til anbefalingene for innledende vurdering, stadieinndeling og responsvurdering for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-utgaven).
5. Forventet overlevelsestid over 12 uker.
6. Baseline ECOG-score var 0 eller 1.

7. Pasienter med riktig organfunksjon:

   1. Nyrefunksjon er definert som:

      Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller; Den glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) estimert ved MDRD-formelen var ≥60m/min/1,73m2.

   2. Leverfunksjon er definert som: ALT≤5 ganger ULN, og; Pasienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, bortsett fra de med Gilbert-Meulengracht syndrom. Pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 ganger ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN ble inkludert.
   3. Lungefunksjon: ≤CTCAE grad 1 dyspné og oksygenmetning av blod (SaO2) ≥91 % i inneluftmiljø.
8. Hemodynamisk stabilitet ble bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45.

9. Pasienter som bruker følgende legemidler må oppfylle følgende betingelser:

   1. Steroid: Terapeutiske doser av steroider må seponeres 2 uker før Meta10-19 infusjon. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt, hydrokortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag.
   2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt legemiddel må seponeres ≥4 uker før informert samtykke signeres.
   3. Anti-proliferativ terapi i tillegg til prekondisjonering av kjemoterapi 2 uker før Meta10-19 infusjon.
   4. Behandling for CNS-sykdom må stoppes 1 uke før Meta10-19-infusjon (f.eks. intratekal metotreksat)
10. Pasienten har kommet seg etter toksisiteten til den forrige behandlingen, det vil si at CTCAE-toksisitetsgraden er mindre enn 1 (Unntaket er spesifikk toksisitet av grad 2 eller mindre, for eksempel hårtap, som forskerne har fastslått ikke kan gjenopprettes i en kort tid) er egnet for kjemoterapi før behandling og CAR-T-celleterapi.
11. Kvinner i fertil alder og alle mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjon i minst 12 måneder etter Meta10-19-infusjon og inntil to påfølgende PCR-tester ikke viser flere CAR-T-celler in vivo.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med nåværende eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet som anfallsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
2. Pasienter som hadde fått annen kjemoterapi enn prekondisjonerende kjemoterapi innen 2 uker før Meta10-19-infusjon.
3. Pasienter som deltok i andre kliniske studier innen 30 dager før registrering.
4. Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigenpositiv eller hepatitt B kjerneantistoffpositiv, samtidig hepatitt B-virus DNA-nivå >1000 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV RNA-positiv).
5. Pasienter med HIV-antistoffpositive eller treponema pallidum antistoffpositive.
6. Pasienter med ukontrollerte akutte livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19-infusjon).
7. Pasienter med ustabil angina pectoris og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding.

8. Pasienter med historie med andre maligniteter, men følgende tilstander kan være påmelding:

   1. Adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom (krever tilstrekkelig sårheling før informert samtykke signeres).
   2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmorhals- eller brystkreft, som har blitt behandlet terapeutisk, har ikke vist noen tegn på tilbakefall i minst 3 år før undertegning av informert samtykke.
   3. Den primære maligniteten har blitt fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥5 år.
9. Kvinner som er gravide eller ammer (graviditetstester for kvinner i fertil alder er positive).
10. Pasienter med aktive nevroautoimmune eller inflammatoriske tilstander (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose).
11. Andre forhold som etterforskeren vurderte, bør ikke delta i denne kliniske studien.

12. B-ALL-pasienter som oppfyller en av følgende betingelser:

    1. Isolert ekstramedullært residiv.
    2. Leukemi i sentralnervesystemet ble behandlet innen 1 uke før CAR T-celleinfusjon.