Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych komórek T CD19 CAR-T (Meta10-19) w leczeniu nawrotowych i/lub opornych na leczenie nowotworów hematologicznych z komórek B CD19-dodatnich Badania kliniczne

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent lub jego opiekun dobrowolnie podpisali świadomą zgodę.

2. Spełnienie jednego z poniższych warunków:

   1. Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek B, którzy otrzymali przeciwciała CD20 (takie jak rytuksymab) i co najmniej dwie chemioterapie, z których jedna powinna obejmować antracykliny. Po tych schematach pacjenci utrzymali SD (czas trwania SD ≤12 miesięcy) lub progresję choroby.
   2. Częściowa remisja (PR) lub minimalne zmiany resztkowe po dwóch cyklach chemioterapii.
   3. Nawrót po autologicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych.
   4. Nawrót pozaszpikowy lub resztkowe komórki białaczkowe ≥ 0,01% w szpiku kostnym po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.
   5. Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie B-ALL, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.
3. Ekspresja CD19 była dodatnia w badaniach immunohistochemicznych lub cytometrii przepływowej (>30%), należy przyjąć wyniki badania tych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej lub poprzedni raport ze szpitala trzeciego stopnia klasy A przed pobraniem krwi obwodowej.
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana na początku badania, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi oceny wstępnej, stopnia zaawansowania i oceny odpowiedzi w przypadku chłoniaka Hodgkina i chłoniaka nieziarniczego (wydanie z 2014 r.).
5. Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 12 tygodni.
6. Wyjściowy wynik ECOG wynosił 0 lub 1.

7. Pacjenci z prawidłową funkcją narządów:

   1. Czynność nerek definiuje się jako:

      Kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN lub; Współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oszacowany za pomocą wzoru MDRD wyniósł ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. Czynność wątroby definiuje się jako: ALT≤5 razy GGN oraz; Pacjenci z bilirubiną całkowitą ≤2,0 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta. Do badania włączono pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta, u których bilirubina całkowita ≤3,0-krotność GGN i bilirubina bezpośrednia ≤1,5-krotność GGN.
   3. Czynność płuc: duszność stopnia 1. ≤CTCAE i wysycenie krwi tlenem (SaO2) ≥91% w powietrzu w pomieszczeniach zamkniętych.
8. Stabilność hemodynamiczną określano za pomocą echokardiografii lub wielokanałowej angiografii radionuklidowej (MUGA) i LVEF ≥45.

9. Pacjenci stosujący poniższe leki muszą spełniać następujące warunki:

   1. Sterydy: Należy przerwać podawanie dawek terapeutycznych steroidów na 2 tygodnie przed infuzją Meta10-19. Dopuszczalne są jednak fizjologiczne dawki zastępcze steroidów, hydrokortyzonu lub jego odpowiednika w dawce < 6-12 mg/mm2/dobę.
   2. Leki immunosupresyjne: Każdy lek immunosupresyjny należy odstawić na ≥4 tygodnie przed podpisaniem świadomej zgody.
   3. Terapia antyproliferacyjna jako dodatek do chemioterapii przygotowującej na 2 tygodnie przed wlewem Meta10-19.
   4. Leczenie chorób OUN należy przerwać na 1 tydzień przed infuzją Meta10-19 (np. metotreksat dokanałowy).
10. Pacjent wyzdrowiał po toksyczności poprzedniego leczenia, to znaczy stopień toksyczności CTCAE jest niższy niż 1 (Wyjątkiem jest toksyczność specyficzna stopnia 2 lub niższego, taka jak utrata włosów, która według badaczy nie jest możliwa do odzyskania w krótki okres czasu) nadaje się do chemioterapii wstępnej i terapii komórkami CAR-T.
11. Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 12 miesięcy po wlewie Meta10-19 i do czasu, gdy dwa kolejne testy PCR nie wykażą już więcej komórek CAR-T in vivo.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z obecnymi lub przebytymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak drgawki, niedokrwienie/krwotok naczyniowo-mózgowy, otępienie, choroba móżdżku lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
2. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię inną niż chemioterapia przygotowująca w ciągu 2 tygodni przed wlewem Meta10-19.
3. Pacjenci, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania.
4. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatni wynik przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, współistniejący poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B > 1000 kopii/ml) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatni RNA HCV).
5. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV lub z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał Treponema pallidum.
6. Pacjenci z niekontrolowanymi ostrymi, zagrażającymi życiu zakażeniami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi (np. dodatnie posiewy krwi ≤72 godziny przed infuzją Meta10-19).
7. Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną i/lub zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

8. Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, u których w wywiadzie występowały inne nowotwory złośliwe, ale spełniający następujące warunki:

   1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (wymagający odpowiedniego gojenia ran przed podpisaniem świadomej zgody).
   2. Rak in situ (DCIS) raka szyjki macicy lub piersi, który był leczony terapeutycznie, nie wykazywał cech wznowy przez co najmniej 3 lata przed podpisaniem świadomej zgody.
   3. Pierwotny nowotwór złośliwy został całkowicie usunięty i uzyskał całkowitą remisję przez ≥5 lat.
9. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym są pozytywne).
10. Pacjenci z aktywnymi chorobami neuroautoimmunologicznymi lub zapalnymi (np. zespół Guilliana-Barre’go, stwardnienie zanikowe boczne).
11. Inne schorzenia, które badacz wziął pod uwagę, nie powinny być włączane do tego badania klinicznego.

12. Pacjenci z B-ALL spełniający jeden z poniższych warunków:

    1. Izolowana wznowa pozaszpikowa.
    2. Białaczkę ośrodkowego układu nerwowego leczono w ciągu 1 tygodnia przed wlewem komórek T CAR.