Seguridad y eficacia de las células CAR-T CD19 metabólicamente armadas (Meta10-19) en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas de células B CD19 positivas en recaída y / o refractarias Investigación clínica

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su tutor firmaron voluntariamente el consentimiento informado.

2. Cumplir una de las siguientes condiciones:

   1. Pacientes con linfoma de células B en recaída o refractario que hayan recibido anticuerpos CD20 (como rituximab) y al menos dos tratamientos de quimioterapia, uno de los cuales debe incluir antraciclinas. Después de estos regímenes, los pacientes mantuvieron la SD (duración de la SD ≤12 meses) o la progresión de la enfermedad.
   2. Remisión parcial (RP) o lesiones residuales mínimas después de dos tratamientos de quimioterapia.
   3. Recurrencia después del autotrasplante de células madre hematopoyéticas.
   4. Recurrencia extramedular o células leucémicas residuales ≥ 0,01% en médula ósea después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
   5. Pacientes con LLA B en recaída o refractaria que no son aptos para un trasplante de células madre hematopoyéticas.
3. La expresión de CD19 fue positiva mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo (>30%), se aceptan los resultados de estas células mononucleares de sangre periférica o el informe previo de un hospital terciario de clase A antes de la extracción de sangre periférica.
4. Al menos una lesión medible al inicio del estudio, según las recomendaciones de evaluación inicial, estadificación y evaluación de respuesta para el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (edición de 2014).
5. Tiempo de supervivencia esperado superior a 12 semanas.
6. La puntuación ECOG inicial fue 0 o 1.

7. Pacientes con función orgánica adecuada:

   1. La función renal se define como:

      Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN, o; La tasa de filtración glomerular (TFGe) estimada mediante la fórmula MDRD fue ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. La función hepática se define como: ALT≤5 veces el LSN y; Pacientes con bilirrubina total ≤2,0 mg/dl, excepto aquellos con síndrome de Gilbert-Meulengracht. Se incluyeron pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht con bilirrubina total ≤3,0 veces el LSN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​veces el LSN.
   3. Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1, disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥91% en ambiente interior.
8. La estabilidad hemodinámica se determinó mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multicanal (MUGA) y FEVI ≥45.

9. Los pacientes que utilicen los siguientes medicamentos deben cumplir las siguientes condiciones:

   1. Esteroide: las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides, hidrocortisona o su equivalente < 6-12 mg/mm2/día.
   2. Agente inmunosupresor: cualquier fármaco inmunosupresor debe suspenderse ≥4 semanas antes de que se firme el consentimiento informado.
   3. Terapia antiproliferativa además de la quimioterapia de precondicionamiento 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19.
   4. El tratamiento para la enfermedad del SNC debe suspenderse 1 semana antes de la infusión de Meta10-19 (p. ej., metotrexato intratecal)
10. El paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 1 (La excepción es la toxicidad específica de grado 2 o inferior, como la caída del cabello, que los investigadores han determinado que no es recuperable en un corto período de tiempo) es adecuado para la quimioterapia previa al tratamiento y la terapia con células CAR-T.
11. Las mujeres en edad fértil y todos los pacientes masculinos deben dar su consentimiento para utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 12 meses después de la infusión de Meta10-19 y hasta que dos pruebas de PCR consecutivas no muestren más células CAR-T in vivo.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con enfermedades presentes o antecedentes del sistema nervioso central, como trastornos convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
2. Pacientes que habían recibido quimioterapia distinta de la quimioterapia de precondicionamiento dentro de las 2 semanas anteriores a la infusión de Meta10-19.
3. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
4. Pacientes con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o anticuerpo central de la hepatitis B positivo, nivel concomitante de ADN del virus de la hepatitis B >1000 copias/ml) o hepatitis C (ARN del VHC positivo).
5. Pacientes con anticuerpos contra el VIH positivos o anticuerpos contra el treponema pallidum positivos.
6. Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas no controladas que ponen en peligro la vida (p. ej. hemocultivos positivos ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-19).
7. Pacientes con angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción.

8. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, pero se pueden inscribir las siguientes condiciones:

   1. Carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado (que requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el consentimiento informado).
   2. El carcinoma in situ (CDIS) de cáncer de cuello uterino o de mama, que haya sido tratado terapéuticamente, no haya mostrado signos de recurrencia durante al menos 3 años antes de la firma del consentimiento informado.
   3. La neoplasia maligna primaria ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥5 años.
9. Mujeres que están embarazadas o amamantando (las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil son positivas).
10. Los pacientes con enfermedades neuroautoinmunes o inflamatorias activas (p. ej. Síndrome de Guillian-Barré, esclerosis lateral amiotrófica).
11. Otras condiciones que el investigador consideró no deben incluirse en este estudio clínico.

12. Pacientes con LLA-B que cumplen una de las siguientes condiciones:

    1. Recidiva extramedular aislada.
    2. La leucemia del sistema nervioso central se trató 1 semana antes de la infusión de células T con CAR.