Metabolisesti aseistettujen CD19 CAR-T -solujen (Meta10-19) turvallisuus ja tehokkuus uusiutuneiden ja/tai refraktaaristen CD19-positiivisten B-soluhematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa Kliininen tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas tai hänen huoltajansa allekirjoitti vapaaehtoisesti tietoisen suostumuksen.

2. Jommankumman seuraavista ehdoista täyttyminen:

   1. Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen B-solulymfooma ja jotka ovat saaneet CD20-vasta-aineita (kuten rituksimabia) ja vähintään kaksi kemoterapiahoitoa, joista toisen tulee sisältää antrasykliinejä. Näiden hoito-ohjelmien jälkeen potilailla SD (SD-kesto ≤12 kuukautta) säilyi tai sairaus eteni.
   2. Osittainen remissio (PR) tai minimaaliset jäännösleesiot kahden kemoterapiahoidon jälkeen.
   3. Uusiutuminen autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen.
   4. Ekstramedullaarinen uusiutuminen tai leukemiasolujen jäännös ≥ 0,01 % luuytimessä allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen.
   5. Potilaat, joilla on uusiutunut tai refraktorinen B-ALL, jotka eivät sovellu hematopoieettisten kantasolujen siirtoon.
3. CD19:n ilmentyminen oli positiivinen immunohistokemialla tai virtaussytometrillä (> 30 %), hyväksy tämän ääreisveren mononukleaarisolujen tulokset tai aiempi raportti luokan A korkea-asteen sairaalasta ennen ääreisveren keräämistä.
4. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio lähtötilanteessa Hodgkinin ja non-Hodgkinin lymfooman alkuperäisen arvioinnin, vaiheen ja vasteen arvioinnin suositusten mukaan (2014-painos).
5. Odotettu eloonjäämisaika yli 12 viikkoa.
6. Perustason ECOG-pistemäärä oli 0 tai 1.

7. Potilaat, joiden elinten toiminta on kunnossa:

   1. Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti:

      Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai; MDRD-kaavalla arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) oli ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. Maksan toiminta määritellään seuraavasti: ALT≤5 kertaa ULN ja; Potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 mg/dl, paitsi potilaat, joilla on Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä. Mukaan otettiin potilaat, joilla oli Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymä ja joiden kokonaisbilirubiini oli ≤ 3,0 kertaa ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN.
   3. Keuhkojen toiminta: ≤CTCAE asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio (SaO2) ≥91 % sisäilmassa.
8. Hemodynaaminen stabiilius määritettiin kaikukardiografialla tai monikanavaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) ja LVEF ≥45.

9. Seuraavia lääkkeitä käyttävien potilaiden on täytettävä seuraavat ehdot:

   1. Steroidit: Steroidien terapeuttiset annokset on lopetettava 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota. Steroidien fysiologiset korvausannokset ovat kuitenkin sallittuja, hydrokortisonia tai sitä vastaavaa < 6-12mg/mm2/vrk.
   2. Immunosuppressiiviset aineet: Kaikki immunosuppressiiviset lääkkeet on lopetettava ≥ 4 viikkoa ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
   3. Antiproliferatiivinen hoito valmistelevan kemoterapian lisäksi 2 viikkoa ennen Meta10-19-infuusiota.
   4. Keskushermoston sairauden hoito on lopetettava viikko ennen Meta10-19-infuusiota (esim. intratekaalinen metotreksaatti)
10. Potilas on toipunut edellisen hoidon toksisuudesta, eli CTCAE-toksisuusaste on alle 1 (poikkeuksena on asteen 2 tai sitä alhaisempi spesifinen toksisuus, kuten hiustenlähtö, jonka tutkijat ovat todenneet, ettei se ole toipuva lyhyt aika) soveltuu hoitoa edeltävään kemoterapiaan ja CAR-T-soluhoitoon.
11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä vähintään 12 kuukauden ajan Meta10-19-infuusion jälkeen ja siihen asti, kunnes kaksi peräkkäistä PCR-testiä ei osoita enää CAR-T-soluja in vivo.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on tai on ollut keskushermoston sairauksia, kuten kohtausten häiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
2. Potilaat, jotka olivat saaneet muuta kemoterapiaa kuin valmistelevaa kemoterapiaa kahden viikon aikana ennen Meta10-19-infuusiota.
3. Potilaat, jotka osallistuivat muihin kliinisiin tutkimuksiin 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
4. Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeenipositiiviseksi tai hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiiviseksi, samanaikainen hepatiitti B -viruksen DNA-taso > 1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV RNA -positiivinen).
5. Potilaat, joilla on HIV-vasta-ainepositiivinen tai treponema pallidum -vasta-ainepositiivinen.
6. Potilaat, joilla on hallitsematon akuutti hengenvaarallinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. positiiviset veriviljelmät ≤72 tuntia ennen Meta10-19-infuusiota).
7. Potilaat, joilla on epästabiili angina pectoris ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.

8. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, mutta seuraavat sairaudet voidaan ottaa mukaan:

   1. Riittävästi hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä (edellyttää riittävää haavan paranemista ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista).
   2. Terapeuttisesti hoidetun kohdunkaulan tai rintasyövän karsinooma in situ (DCIS) ei ole osoittanut merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoteen ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
   3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain on resektoitu kokonaan ja täydellisessä remissiossa ≥ 5 vuoden ajan.
9. Raskaana olevat tai imettävät naiset (hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestit ovat positiivisia).
10. Potilaat, joilla on aktiivinen neuroautoimmuunisairaus tai tulehdustila (esim. Guillian-Barren oireyhtymä, amyotrofinen lateraaliskleroosi).
11. Muita sairauksia, joita tutkija harkitsi, ei pitäisi ottaa mukaan tähän kliiniseen tutkimukseen.

12. B-ALL-potilaat, jotka täyttävät yhden seuraavista ehdoista:

    1. Yksittäinen ekstramedullaarinen uusiutuminen.
    2. Keskushermoston leukemiaa hoidettiin viikon sisällä ennen CAR T-soluinfuusiota.