Безопасность и эффективность метаболически вооруженных CD19 CAR-T-клеток (Meta10-19) при лечении рецидивирующих и/или рефрактерных CD19-положительных В-клеточных гематологических злокачественных опухолей, клинические исследования

Критерии включения:

1. Пациент или его/ее опекун добровольно подписали информированное согласие.

2. Соблюдение одного из следующих условий:

   1. Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфомой, получившие антитела к CD20 (например, ритуксимаб) и прошедшие как минимум два курса химиотерапии, один из которых должен включать антрациклины. После этих схем у пациентов сохранялось СД (продолжительность СД ≤12 месяцев) или прогрессирование заболевания.
   2. Частичная ремиссия (ЧР) или минимальные остаточные поражения после двух курсов химиотерапии.
   3. Рецидив после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.
   4. Экстрамедуллярный рецидив или остаточные лейкозные клетки ≥ 0,01% в костном мозге после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
   5. Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным B-ОЛЛ, которым не подходит трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
3. Экспрессия CD19 была положительной по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии (>30%), примите результаты исследования этих мононуклеаров периферической крови или предыдущий отчет из больницы третичного уровня перед взятием периферической крови.
4. По крайней мере, одно измеримое поражение на исходном уровне в соответствии с рекомендациями по первоначальной оценке, стадированию и оценке ответа на ходжкинскую и неходжкинскую лимфому (издание 2014 г.).
5. Ожидаемое время выживания более 12 недель.
6. Исходный балл ECOG составлял 0 или 1.

7. Пациенты с правильной функцией органов:

   1. Функция почек определяется как:

      Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или; Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), оцененная по формуле MDRD, составила ≥60 м/мин/1,73 м2.

   2. Функция печени определяется как: АЛТ<5 раз выше ВГН и; Пациенты с общим билирубином <2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта. В исследование были включены пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с общим билирубином в 3,0 раза выше верхней границы нормы и прямым билирубином в 1,5 раза выше верхней границы нормы.
   3. Функция легких: одышка 1 степени по шкале CTCAE и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥91% в воздушной среде помещений.
8. Гемодинамическую стабильность определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) при ФВЛЖ ≥45.

9. Пациенты, применяющие следующие препараты, должны соответствовать следующим условиям:

   1. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов необходимо прекратить за 2 недели до инфузии Meta10-19. Однако разрешены физиологические заместительные дозы стероидов, гидрокортизона или его эквивалента < 6–12 мг/мм2/день.
   2. Иммуносупрессивный препарат: прием любого иммунодепрессанта необходимо прекратить за ≥4 недель до подписания информированного согласия.
   3. Антипролиферативная терапия в дополнение к предварительной химиотерапии за 2 недели до инфузии Meta10-19.
   4. Лечение заболеваний ЦНС необходимо прекратить за 1 неделю до инфузии Meta10-19 (например, интратекальный метотрексат).
10. Пациент выздоровел от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE меньше 1 (исключением является специфическая токсичность 2 степени или ниже, например, выпадение волос, которое, по мнению исследователей, не подлежит восстановлению в короткий период времени) подходит для предварительной химиотерапии и терапии CAR-T-клетками.
11. Женщины детородного возраста и все пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение как минимум 12 месяцев после инфузии Meta10-19 и до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут отсутствие CAR-T-клеток in vivo.

Критерий исключения:

1. Пациенты с настоящими или в анамнезе заболеваниями центральной нервной системы, такими как судороги, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
2. Пациенты, которые получали химиотерапию, отличную от предварительной химиотерапии, в течение 2 недель до инфузии Meta10-19.
3. Пациенты, принимавшие участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до включения в исследование.
4. Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на ядро ​​антител к вирусу гепатита В, сопутствующий уровень ДНК вируса гепатита В >1000 копий/мл) или гепатит С (положительный результат по РНК ВГС).
5. Пациенты с положительными антителами к ВИЧ или положительными антителами к бледной трепонеме.
6. Пациенты с неконтролируемыми острыми опасными для жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительные результаты посева крови менее чем за 72 часа до инфузии Meta10-19).
7. Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.

8. В список могут быть включены пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, но со следующими состояниями:

   1. Адекватно пролеченная базально- или плоскоклеточная карцинома (требующая адекватного заживления ран перед подписанием информированного согласия).
   2. Карцинома in situ (DCIS) рака шейки матки или молочной железы, подвергавшаяся терапевтическому лечению, не имела признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания информированного согласия.
   3. Первичное злокачественное новообразование полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥5 лет.
9. Женщины, беременные или кормящие грудью (тесты на беременность у женщин детородного возраста положительные).
10. Пациенты с активными нейроаутоиммунными или воспалительными состояниями (например, синдром Гийана-Барре, боковой амиотрофический склероз).
11. Другие состояния, которые рассматривал исследователь, не должны участвовать в этом клиническом исследовании.

12. Пациенты B-ALL, отвечающие одному из следующих условий:

    1. Изолированный экстрамедуллярный рецидив.
    2. Лейкоз центральной нервной системы лечили в течение 1 недели до инфузии CAR Т-клеток.