Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených CD19 CAR-T buněk (Meta10-19) při léčbě recidivujících a/nebo refrakterních CD19-pozitivních B-buněčných hematologických malignit Klinický výzkum

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho opatrovník informovaný souhlas podepsali dobrovolně.

2. Splnění jedné z následujících podmínek:

   1. Pacienti s relabujícím nebo refrakterním B-buněčným lymfomem, kteří dostali protilátky proti CD20 (jako je rituximab) a alespoň dvě chemoterapie, z nichž jedna by měla zahrnovat antracykliny. Po těchto režimech si pacienti udrželi SD (délka SD ≤ 12 měsíců) nebo progresi onemocnění.
   2. Částečná remise (PR) nebo minimální reziduální léze po dvou chemoterapiích.
   3. Recidiva po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
   4. Extramedulární recidiva nebo reziduální leukemické buňky ≥ 0,01 % v kostní dřeni po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
   5. Pacienti s relabující nebo refrakterní B-ALL, kteří nejsou vhodní pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
3. Exprese CD19 byla pozitivní pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie (>30 %), přijměte výsledky těchto mononukleárních buněk periferní krve nebo předchozí zprávu z terciární nemocnice třídy A před odběrem periferní krve.
4. Alespoň jedna měřitelná léze na začátku studie, podle doporučení počátečního hodnocení, stagingu a hodnocení odpovědi pro Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom (vydání z roku 2014).
5. Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů.
6. Základní skóre ECOG bylo 0 nebo 1.

7. Pacienti se správnou funkcí orgánů:

   1. Funkce ledvin je definována jako:

      Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN, nebo; Rychlost glomerulární filtrace (eGFR) odhadnutá podle vzorce MDRD byla ≥60 m/min/1,73 m2.

   2. Funkce jater je definována jako: ALT≤5krát ULN a; Pacienti s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 mg/dl, kromě pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem. Byli zahrnuti pacienti s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 3,0krát ULN a přímým bilirubinem ≤1,5krát ULN.
   3. Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
8. Hemodynamická stabilita byla stanovena echokardiografií nebo vícekanálovou radionuklidovou angiografií (MUGA) a LVEF ≥45.

9. Pacienti užívající následující léky musí splňovat následující podmínky:

   1. Steroid: Terapeutické dávky steroidů musí být vysazeny 2 týdny před infuzí Meta10-19. Jsou však povoleny fyziologické substituční dávky steroidů, hydrokortison nebo jeho ekvivalent < 6-12 mg/mm2/den.
   2. Imunosupresiva: Jakékoli imunosupresivní léčivo musí být vysazeno ≥ 4 týdny před podpisem informovaného souhlasu.
   3. Antiproliferativní terapie navíc k předkondicionační chemoterapii 2 týdny před infuzí Meta10-19.
   4. Léčba onemocnění CNS musí být ukončena 1 týden před infuzí Meta10-19 (např. intratekální methotrexát)
10. Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, to znamená, že stupeň toxicity CTCAE je nižší než 1 (Výjimkou je specifická toxicita stupně 2 nebo nižší, jako je vypadávání vlasů, u kterého výzkumníci zjistili, že není možné ho obnovit krátké časové období) je vhodný pro předléčenou chemoterapii a terapii CAR-T buňkami.
11. Ženy ve fertilním věku a všichni pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi Meta10-19 a dokud dva po sobě jdoucí PCR testy neukážou žádné další CAR-T buňky in vivo.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému v současnosti nebo v anamnéze, jako jsou záchvaty, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
2. Pacienti, kteří během 2 týdnů před infuzí Meta10-19 podstoupili jinou chemoterapii než předkondicionační chemoterapii.
3. Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií do 30 dnů před zařazením.
4. Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B, souběžná hladina DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní HCV RNA).
5. Pacienti s pozitivními protilátkami proti HIV nebo pozitivními na protilátky proti treponema pallidum.
6. Pacienti s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní hemokultury ≤ 72 hodin před infuzí Meta10-19).
7. Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před zařazením.

8. Pacienti s anamnézou jiných malignit, ale mohou být zařazeni do následujících podmínek:

   1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (vyžadující adekvátní hojení ran před podpisem informovaného souhlasu).
   2. Karcinom in situ (DCIS) karcinomu děložního čípku nebo prsu, který byl terapeuticky léčen, nevykazoval známky recidivy minimálně 3 roky před podpisem informovaného souhlasu.
   3. Primární malignita byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥ 5 let.
9. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (těhotenské testy u žen ve fertilním věku jsou pozitivní).
10. Pacienti s aktivními neuroautoimunitními nebo zánětlivými stavy (např. Guillian-Barre syndrom, amyotrofická laterální skleróza).
11. Jiné stavy, které zkoušející zvážil, by neměly být do této klinické studie zahrnuty.

12. Pacienti B-ALL splňující jednu z následujících podmínek:

    1. Izolovaná extramedulární recidiva.
    2. Leukémie centrálního nervového systému byla léčena během 1 týdne před infuzí CAR T buněk.