Glenzocimab i anterior slagtilfælde med stor iskæmisk kerne kvalificeret til endovaskulær terapi (GALICE)

Indtil for nylig har patienter med akut iskæmisk slagtilfælde (AIS) med en baseline stor infarktkerne generelt været udelukket fra kliniske forsøg med endovaskulær terapi (EVT). Et første randomiseret multicenterforsøg (Rescue Japan Limit trial) fandt en signifikant fordel ved EVT hos AIS-patienter med stor infarktkerne (DWI-ASPEKTER på 3-5). Et andet ikke-randomiseret multicenter prospektivt studie fandt en positiv sammenhæng mellem EVT og 3-måneders udfald hos AIS-patienter med en baseline CTP iskæmisk kernevolumen >70mL. For nylig blev 2 yderligere randomiserede forsøg offentliggjort. De bekræftede begge en stærk effekt af EVT hos patienter med stor infarktkerne. Men selv med EVT forbliver andelen af ​​godt resultat (3-måneders mRS-score på 0-3) lav hos disse meget alvorlige AIS-patienter, der spænder fra 8-30%. Næsten 75 % af EVT-behandlede patienter er stadig alvorligt handicappede eller døde efter 3 måneder. I eksperimentelle undersøgelser beskrev vi og andre de patofysiologiske træk ved den nedstrøms mikrovaskulære trombose (DMT) i AIS-indstilling, hvilket fremhævede dens umiddelbare forekomst og den centrale rolle for blodpladeaktivering og -aggregering. I nyere kliniske undersøgelser er det blevet vist, at selv med en fuldstændig angiografisk rekanalisering efter EVT, viste op til 40% af patienterne no-reflow (NR), en svigt af nedstrøms mikrovaskulær reperfusion, synlig på perfusionsbilleddannelse udført efter EVT. Nogle kliniske undersøgelser rapporterede den kliniske effekt af NR efter vellykket EVT. Vi fandt, at DMT deltog i udviklingen af ​​neurovaskulære læsioner i AIS med både en tidlig iskæmisk læsionsvækstrisiko, der udviklede sig mod en forsinket hæmoragisk transformation (HT) og vasogene ødemrisici og derfor værre udfald. Vores resultater antydede, at en blodpladehæmmende terapi infunderet tidligt hos AIS-patienter kunne reducere både den iskæmiske læsion, men også risikoen for forsinket vasogent ødem og HT. Blodpladeglycoprotein VI (GPVI) er en nøglereceptor for kollagen og fibrin og spiller en stor rolle i blodpladeaktivering, trombocytrekruttering og trombose. Desuden hæmmer hæmningen af ​​GPVI ikke hæmostasen, og personer med en genetisk eller erhvervet GPVI-mangel er ikke tilbøjelige til at bløde for meget.

Glenzocimab er et monoklonalt antistof rettet mod GPVI. Det er udviklet som et øjeblikkeligt trombocythæmmende middel med minimal blødningsrisiko til behandling af AIS. ACTIMIS-studiet, et klinisk fase IB/IIA-studie, der for første gang vurderede glenzocimab IV-infusionen hos AIS-patienter, fandt meget lovende sikkerhedsdata, herunder en signifikant reduktion af symptomatisk HT (1 % vs. 7,8 %) og dødelighedsrater (7,8 % vs. 18,7 %), især hos svære AIS-patienter. Vores hypotese er, at IV glenzocimab-infusion ville forbedre det gode funktionelle resultat hos AIS-patienter med stor iskæmisk kerne behandlet med EVT ved at reducere DMT, iskæmisk læsionsvækst og HT-hastigheden.