Glenzocimab bei anteriorem Schlaganfall mit großem ischämischen Kern, der für eine endovaskuläre Therapie geeignet ist (GALICE)

Bis vor kurzem wurden Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall (AIS) mit einem großen Infarktkern zu Studienbeginn generell von klinischen Studien zur endovaskulären Therapie (EVT) ausgeschlossen. Eine erste multizentrische randomisierte Studie (Rescue Japan Limit-Studie) ergab einen signifikanten Nutzen der EVT bei AIS-Patienten mit großem Infarktkern (DWI-ASPEKTE von 3–5). Eine weitere nicht randomisierte, multizentrische prospektive Studie ergab einen positiven Zusammenhang zwischen EVT und dem 3-Monats-Ergebnis bei AIS-Patienten mit einem CTP-Ischämiekernvolumen von >70 ml zu Studienbeginn. In jüngerer Zeit wurden zwei weitere randomisierte Studien veröffentlicht. Beide bestätigten eine starke Wirksamkeit der EVT bei Patienten mit großem Infarktkern. Doch auch bei EVT bleibt der Anteil guter Ergebnisse (3-Monats-mRS-Score von 0–3) bei diesen hochschweren AIS-Patienten gering und liegt bei 8–30 %. Fast 75 % der mit EVT behandelten Patienten sind nach 3 Monaten immer noch schwer behindert oder tot. In experimentellen Studien haben wir und andere die pathophysiologischen Merkmale der nachgeschalteten mikrovaskulären Thrombose (DMT) im AIS-Umfeld beschrieben und ihr unmittelbares Auftreten sowie die entscheidende Rolle der Thrombozytenaktivierung und -aggregation hervorgehoben. In jüngsten klinischen Studien wurde gezeigt, dass selbst bei einer vollständigen angiographischen Rekanalisation nach EVT bis zu 40 % der Patienten einen No-Reflow (NR) aufwiesen, ein Versagen der nachgeschalteten mikrovaskulären Reperfusion, sichtbar auf der Perfusionsbildgebung nach EVT. Einige klinische Studien berichteten über die klinischen Auswirkungen von NR nach erfolgreicher EVT. Wir fanden heraus, dass DMT an der Entwicklung neurovaskulärer Läsionen bei AIS beteiligt ist, wobei sowohl das Risiko eines frühen ischämischen Läsionswachstums, das sich zu einer verzögerten hämorrhagischen Transformation (HT) entwickelt, als auch das Risiko eines vasogenen Ödems und damit eines schlechteren Ergebnisses besteht. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine früh infundierte Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie bei AIS-Patienten sowohl die ischämische Läsion als auch das Risiko eines verzögerten vasogenen Ödems und einer HT verringern könnte. Das Blutplättchen-Glykoprotein VI (GPVI) ist ein wichtiger Rezeptor für Kollagen und Fibrin und spielt eine wichtige Rolle bei der Blutplättchenaktivierung, der Blutplättchenrekrutierung und der Thrombose. Darüber hinaus beeinträchtigt die Hemmung des GPVI die Hämostase nicht und Personen mit einem genetischen oder erworbenen GPVI-Mangel neigen nicht zu übermäßigen Blutungen.

Glenzocimab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das GPVI gerichtet ist. Es wurde als sofortiger Thrombozytenaggregationshemmer mit minimalem Blutungsrisiko zur Behandlung von AIS entwickelt. Die ACTIMIS-Studie, eine klinische Studie der Phase IB/IIA, in der erstmals die IV-Infusion von Glenzocimab bei AIS-Patienten untersucht wurde, ergab sehr vielversprechende Sicherheitsdaten, darunter eine signifikante Reduzierung der symptomatischen HT (1 % gegenüber 7,8 %) und der Mortalitätsraten (7,8 %). vs. 18,7 %), insbesondere bei Patienten mit schwerem AIS. Unsere Hypothese ist, dass eine intravenöse Glenzocimab-Infusion das gute funktionelle Ergebnis bei Patienten mit großem ischämischem AIS-Kern verbessern würde, die mit EVT behandelt wurden, indem sie die DMT, das Wachstum ischämischer Läsionen und die HT-Rate reduzierten.