Glenzocimab nell'ictus anteriore con core ischemico di grandi dimensioni idoneo alla terapia endovascolare (GALICE)

Fino a poco tempo fa, i pazienti con ictus ischemico acuto (AIS) con un ampio nucleo infartuale al basale erano generalmente esclusi dagli studi clinici sulla terapia endovascolare (EVT). Un primo studio multicentrico randomizzato (studio Rescue Japan Limit) ha riscontrato un beneficio significativo dell’EVT nei pazienti con AIS con nucleo infartuale di grandi dimensioni (DWI-ASPECTS di 3-5). Un altro studio prospettico multicentrico non randomizzato ha rilevato un'associazione positiva tra EVT e risultati a 3 mesi in pazienti con AIS con un volume del nucleo ischemico CTP al basale > 70 ml. Più recentemente sono stati pubblicati altri 2 studi randomizzati. Entrambi hanno confermato una forte efficacia dell'EVT nei pazienti con ampio nucleo infartuale. Tuttavia, anche con l'EVT, la percentuale di buoni risultati (punteggio mRS a 3 mesi pari a 0-3) rimane bassa in questi pazienti con AIS altamente grave, compresa tra l'8 e il 30%. Quasi il 75% dei pazienti trattati con EVT sono ancora gravemente disabili o morti a 3 mesi. In studi sperimentali, noi e altri abbiamo descritto le caratteristiche fisiopatologiche della trombosi microvascolare a valle (DMT) nel contesto AIS evidenziando la sua insorgenza immediata e il ruolo chiave dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica. In recenti studi clinici, è stato dimostrato che, anche con una ricanalizzazione angiografica completa dopo EVT, fino al 40% dei pazienti presentava un no-reflow (NR), un fallimento della riperfusione microvascolare a valle, visibile nell’imaging di perfusione eseguito dopo EVT. Alcuni studi clinici hanno riportato l’impatto clinico della NR dopo il successo dell’EVT. Abbiamo scoperto che la DMT ha partecipato allo sviluppo di lesioni neurovascolari nell'AIS sia con un rischio di crescita ischemica precoce della lesione che evolve verso una trasformazione emorragica ritardata (HT) sia con rischi di edema vasogenico e quindi esito peggiore. I nostri risultati hanno suggerito che una terapia antipiastrinica infusa precocemente nei pazienti con AIS potrebbe ridurre sia la lesione ischemica ma anche il rischio di edema vasogenico ritardato e HT. La glicoproteina piastrinica VI (GPVI) è un recettore chiave per il collagene e la fibrina e svolge un ruolo importante nell'attivazione piastrinica, nel reclutamento piastrinico e nella trombosi. Inoltre, l'inibizione della GPVI non compromette l'emostasi e i soggetti con deficit genetico o acquisito di GPVI non sono soggetti a sanguinamenti eccessivi.

Glenzocimab è un anticorpo monoclonale diretto contro la GPVI. È stato sviluppato come agente antipiastrinico immediato con rischio di sanguinamento minimo per il trattamento dell’AIS. Lo studio ACTIMIS, uno studio clinico di fase IB/IIA che ha valutato per la prima volta l'infusione IV di glenzocimab in pazienti con AIS, ha riscontrato dati di sicurezza molto promettenti, tra cui una significativa riduzione dell'HT sintomatica (1% contro 7,8%) e dei tassi di mortalità (7,8% vs 18,7%), soprattutto nei pazienti con AIS grave. La nostra ipotesi è che l'infusione endovenosa di glenzocimab migliorerebbe il buon risultato funzionale nei pazienti con AIS con nucleo ischemico di grandi dimensioni trattati con EVT riducendo la DMT, la crescita della lesione ischemica e il tasso di HT.