Glenzocimab bij anterieure beroerte met grote ischemische kern die in aanmerking komt voor endovasculaire therapie (GALICE)

Tot voor kort werden patiënten met een acute ischemische beroerte (AIS) met een grote infarctkern bij aanvang over het algemeen uitgesloten van klinische onderzoeken naar endovasculaire therapie (EVT). Een eerste gerandomiseerde studie in meerdere centra (Rescue Japan Limit-studie) vond een significant voordeel van EVT bij AIS-patiënten met een grote infarctkern (DWI-ASPECTS van 3-5). Een ander niet-gerandomiseerd prospectief onderzoek in meerdere centra vond een positief verband tussen EVT en de uitkomst na 3 maanden bij AIS-patiënten met een ischemisch kernvolume bij aanvang van de behandeling >70 ml. Recenter zijn nog twee aanvullende gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd. Ze bevestigden allebei een sterke werkzaamheid van EVT bij patiënten met een grote infarctkern. Maar zelfs met EVT blijft het percentage goede resultaten (mRS-score na 3 maanden van 0-3) laag bij deze zeer ernstige AIS-patiënten, variërend van 8-30%. Bijna 75% van de met EVT behandelde patiënten is na drie maanden nog steeds ernstig gehandicapt of overleden. In experimentele onderzoeken hebben wij en anderen de pathofysiologische kenmerken van de stroomafwaartse microvasculaire trombose (DMT) in AIS-setting beschreven, waarbij het onmiddellijke optreden ervan en de cruciale rol van bloedplaatjesactivatie en -aggregatie werden benadrukt. In recente klinische onderzoeken is aangetoond dat, zelfs met een volledige angiografische rekanalisatie na EVT, tot 40% van de patiënten no-reflow (NR) vertoonde, een falen van stroomafwaartse microvasculaire reperfusie, zichtbaar op perfusiebeeldvorming uitgevoerd na EVT. Sommige klinische onderzoeken rapporteerden de klinische impact van NR na succesvolle EVT. We ontdekten dat DMT deelnam aan de ontwikkeling van neurovasculaire laesies bij AIS, waarbij zowel het risico op vroege ischemische laesiegroei evolueerde naar een vertraagde hemorragische transformatie (HT) als het risico op vasogene oedeem en daardoor een slechtere uitkomst. Onze resultaten suggereerden dat een bloedplaatjesaggregatieremmer die vroeg bij AIS-patiënten werd toegediend, zowel de ischemische laesie als het risico op vertraagd vasogeen oedeem en HT zou kunnen verminderen. Bloedplaatjesglycoproteïne VI (GPVI) is een belangrijke receptor voor collageen en fibrine en speelt een belangrijke rol bij de activering van bloedplaatjes, de rekrutering van bloedplaatjes en trombose. Bovendien heeft remming van GPVI geen nadelige invloed op de hemostase en zijn personen met een genetische of verworven GPVI-deficiëntie niet vatbaar voor overmatig bloeden.

Glenzocimab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen GPVI. Het is ontwikkeld als een onmiddellijk bloedplaatjesaggregatieremmer met minimaal bloedingsrisico voor de behandeling van AIS. De ACTIMIS-studie, een klinische fase IB/IIA-studie waarin voor het eerst de IV-infusie van glenzocimab bij AIS-patiënten werd beoordeeld, leverde veelbelovende veiligheidsgegevens op, waaronder een significante vermindering van symptomatische HT (1% vs. 7,8%) en sterftecijfers (7,8%). vs. 18,7%), vooral bij ernstige AIS-patiënten. Onze hypothese is dat IV-infusie van glenzocimab de goede functionele uitkomst zou verbeteren bij patiënten met grote ischemische kern-AIS die worden behandeld met EVT door de DMT, ischemische laesiegroei en de HT-snelheid te verminderen.