Pembrolizumab Plus CA-4948 til behandling af patienter med progressiv metastatisk urothelial cancer på trods af tidligere immunterapi
28. august 2026 opdateret af: National Cancer Institute (NCI)
Fase 1-forsøg med CA-4948 i kombination med Pembrolizumab for at overvinde modstand mod PD-1/PD-L1-blokade i metastatisk urothelial cancer
Dette fase I-forsøg tester sikkerheden, bivirkningerne, den bedste dosis og effektiviteten af emavusertib (CA-4948) i kombination med pembrolizumab til behandling af patienter med urotelkræft, der har spredt sig fra det sted, hvor den først startede til andre steder i kroppen (metastatisk) og som har en resistens over for PD-1/PD-L1 immun checkpoint inhibitorer.
CA-4948, en kinaseinhibitor, kan stoppe væksten af tumorceller ved at blokere nogle af de enzymer, der er nødvendige for cellevækst.
Immunterapi med monoklonale antistoffer, såsom pembrolizumab, kan hjælpe kroppens immunsystem til at angribe tumoren og kan forstyrre tumorcellernes evne til at vokse og sprede sig.
At give CA-4948 i kombination med pembrolizumab kan være sikkert, tolerabelt og/eller effektivt til behandling af patienter med metastatisk urothelial cancer, der er resistent over for PD-1/PD-L1 immun checkpoint-hæmmere.
Studieoversigt
Status
Rekruttering
Detaljeret beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. At bestemme den anbefalede fase 2-dosis af kombinationen af CA-4948 plus pembrolizumab hos patienter med immun checkpoint blokade (ICB)-resistent metastatisk urothelial cancer (Dosis Escalation Cohort).
II. For at bestemme sikkerheden af kombinationen af CA-4948 plus pembrolizumab hos patienter med ICB-resistent metastatisk urothelial cancer (Dosis Escalation Cohort og Dose Expansion Cohort).
SEKUNDÆRE MÅL:
I. At observere og registrere antitumoraktivitet. II. At måle den objektive respons (komplet respons [CR] eller delvis respons [PR]) som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1 efter 9 uger og den bedste overordnede respons (CR eller PR) som defineret af RECIST 1.1 kl. når som helst mens du studerer.
III. For at bestemme progressionsfri overlevelse, samlet overlevelse og varighed af respons.
IV. At vurdere, om CA-4948 plus pembrolizumab fører til stigninger under behandling i 2IR-score (som defineret ved ribonukleinsyre [RNA]-sekventering) i parrede tumorbiopsier.
UNDERSØGENDE MÅL:
I. At vurdere den kliniske fordelsrate med pembrolizumab plus CA-4948-behandling. II. At vurdere "C-reaktivt protein (CRP) responsrate" som defineret ved andelen af patienter, der opnår en ≥ 1,5 gange reduktion i CRP efter 9 uger.
III. At udforske sammenhængen mellem 2IR-scoren som defineret ved bulk-ribonukleinsyre (RNA) sekventering af tumorvæv før behandling og objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse og/eller samlet overlevelse.
IV. At undersøge, om CA-4948 plus pembrolizumab fører til behandlingsændringer i den cellulære og/eller molekylære sammensætning af tumormikromiljøet (TME).
V. At udforske sammenhængen mellem mængden og rumlig lokalisering af SPP1+ monocytter-makrofager (MoMacs) defineret af multipleks immunhistokemi på tumorvæv før behandling og objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse og/eller samlet overlevelse.
VI. At udforske sammenhængen mellem den cellulære og molekylære sammensætning af TME defineret af rumlig RNA-sekventering på tumorvæv før behandling og objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse og/eller samlet overlevelse.
VII. At udforske ændringer under behandling i højfølsom (hs) CRP og cytokiner og kemokiner i perifert blod og deres sammenhæng med objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse og/eller samlet overlevelse.
VIII. At udforske sammenhængen mellem PD-L1-ekspression på tumorvæv før behandling og objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse og/eller samlet overlevelse.
IX. At udforske sammenhængen mellem CXCL9:SPP1-forholdet som defineret ved bulk-RNA-sekventering af tumorvæv før behandling og objektiv responsrate, klinisk fordelsrate, progressionsfri overlevelse og/eller samlet overlevelse.
X. At vurdere, om CA-4948 plus pembrolizumab fører til stigninger under behandling i CXCL9:SPP1-forholdet (som defineret ved RNA-sekventering) i parrede tumorbiopsier.
OVERSIGT: Dette er et dosis-eskaleringsstudie af CA-4948 i kombination med pembrolizumab efterfulgt af en dosis-udvidelsesundersøgelse.
Patienterne får CA-4948 oralt (PO) to gange dagligt (BID) på dag 1-21 og pembrolizumab intravenøst (IV) over 30 minutter på dag 1 i hver cyklus. Cykler gentages hver 21. dag i op til 2 år i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Patienterne gennemgår blodprøvetagning, computertomografi (CT), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller positronemissionstomografi (PET) gennem hele undersøgelsen. Derudover kan patienter gennemgå en tumorbiopsi ved undersøgelse.
Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne hver 3. måned i 2 år.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Anslået)
27
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
California
-
Duarte, California, Forenede Stater, 91010
- Rekruttering
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
Ledende efterforsker:
- Abhishek Tripathi
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 800-826-4673
- E-mail: becomingapatient@coh.org
-
Irvine, California, Forenede Stater, 92612
- Rekruttering
- UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 877-827-8839
- E-mail: ucstudy@uci.edu
-
Ledende efterforsker:
- Nataliya Mar
-
La Jolla, California, Forenede Stater, 92093
- Rekruttering
- UC San Diego Moores Cancer Center
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 858-822-5354
- E-mail: cancercto@ucsd.edu
-
Ledende efterforsker:
- Tyler Stewart
-
Orange, California, Forenede Stater, 92868
- Rekruttering
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 877-827-8839
- E-mail: ucstudy@uci.edu
-
Ledende efterforsker:
- Nataliya Mar
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Forenede Stater, 33136
- Rekruttering
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 305-243-2647
-
Ledende efterforsker:
- Jaime R. Merchan
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
- Rekruttering
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 404-778-1868
-
Ledende efterforsker:
- Jacqueline T. Brown
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30308
- Rekruttering
- Emory University Hospital Midtown
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 888-946-7447
-
Ledende efterforsker:
- Jacqueline T. Brown
-
Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30342
- Rekruttering
- Emory Saint Joseph's Hospital
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 404-851-7115
-
Ledende efterforsker:
- Jacqueline T. Brown
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10029
- Rekruttering
- Mount Sinai Hospital
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 212-824-7309
- E-mail: CCTO@mssm.edu
-
Ledende efterforsker:
- Matthew D. Galsky
-
New York, New York, Forenede Stater, 10065
- Rekruttering
- NYP/Weill Cornell Medical Center
-
Ledende efterforsker:
- Rohit Jain
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 212-746-1848
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Forenede Stater, 75390
- Rekruttering
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
Kontakt:
- Site Public Contact
- Telefonnummer: 214-648-7097
- E-mail: canceranswerline@UTSouthwestern.edu
-
Ledende efterforsker:
- Waddah Arafat
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter skal have histologisk bekræftet urothelial cancer, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
Alder ≥ 18 år
- Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af CA-4948 i kombination med pembrolizumab til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%) inden for 28 dage før registrering
- Leukocytter ≥ 3.000/mcL
- Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL
- Blodplader ≥ 100.000/mcL
Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
- Kriterierne skal opfyldes uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de foregående 2 uger. Deltagerne kan være på en stabil dosis af erythropoietin (≥ ca. 3 måneder)
- Kreatinfosfokinase (CPK) < grad (Gr) 2 (</= 2,5 øvre grænse for normal [ULN])
Målt eller beregnet kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min for patient med kreatinniveauer ≥ 1,5 x institutionel ULN
- Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard
- Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
- Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT]) ≤ 3 x ULN
- Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre pyrodrueve transaminase [SGPT]) ≤ 3 x ULN
- International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
- Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
- Evne til at give mindst 20 ufarvede objektglas eller formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) blok plus 1 hæmatoxylin og eosin (H&E) objektglas fra tidligere arkivinvasiv urothelial cancerprøve (og/eller evne til at gennemgå baseline tumorbiopsi hos patienter i ekspansionen) kohorte)
- Målbar metastatisk eller uoperabel sygdom
- Skal have modtaget forudgående behandling med en PD-1 eller PD-L1 hæmmer
Skal have modtaget mindst én af følgende (kan være blevet administreret samtidigt eller sekventielt med PD-1/PD-L1-hæmmer):
- Platin-baseret kemoterapi
- Enfortumab vedotin
Primær resistens over for PD-1/PD-L1 blokade som defineret af Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) konsensusdefinitioner:
For patienter, der modtog enkeltstof PD-1/PD-L1 blokade i adjuverende indstilling:
- Skal have modtaget ≥ 6 ugers behandling med PD-1/PD-L1 blokade
- Gentagelse under behandling eller inden for ≤ 3 måneder efter afslutning af behandlingen
For patienter, der modtog single-agent PD-1/PD-L1 blokade i metastatisk indstilling:
- Skal have modtaget ≥ 6 ugers behandling med PD-1/PD-L1 blokade
- Progression inden for ≤ 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med enkeltmiddel PD-1/PD-L1 blokade med bedste respons på stabil sygdom
For patienter, der modtog single-agent PD-1/PD-L1 blokade i switch-vedligeholdelsesindstillingen:
- Skal have modtaget ≥ 6 ugers behandling med PD-1/PD-L1 blokade
- Progression inden for ≤ 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med enkeltmiddel PD-1/PD-L1 blokade
Til patienter, der modtog et antistof-lægemiddelkonjugat eller cytotoksisk kemoterapi plus PD-1/PD-L1-blokadekombination
- Skal have modtaget ≥ 6 ugers behandling med PD-1/PD-L1 blokade
- Progression inden for ≤ 12 måneder efter behandlingsstart
- En berettigelsesformular vil blive udviklet til at inkludere dokumentation for datoerne for tidligere PD-1/PD-L1 blokade og en redigeret radiologirapport, der bekræfter bedste respons på stabil sygdom i < 6 måneder eller progressiv sygdom)
- Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
- Mandlige patienter i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge en passende præventionsmetode, startende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi. Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for patienten
- HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
- Patienter, der har modtaget messenger-ribonukleinsyre (mRNA) COVID-19- og influenzavacciner, vil blive tilladt
- Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT] scanning, i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling
- Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af undersøgelsesregimet
- Patienter skal være villige og i stand til at sluge piller
- Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Lovligt autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere
Ekskluderingskriterier:
- Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) Bemærk: Patienter med grad ≤ 2 neuropati eller grad ≤ 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen . Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
- Diagnosticering af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
- Grad ≥ 3 immunrelateret bivirkning med tidligere PD-1/PD-L1 blokade
- Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som CA-4948 og/eller pembrolizumab
- Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
- Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
- Patienter med karcinomatøs meningitis
- Patienter med malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der ville forstyrre intestinal absorption
- Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
- Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis
- Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
- Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt
- Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pembrolizumab er et monoklonalt antistof med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pembrolizumab. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
- Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] RNA [kvalitativ] påvist)
- Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (TB)
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Behandling (CA-4948, pembrolizumab)
Patienterne modtager CA-4948 oralt PO BID på dag 1-21 og pembrolizumab IV over 30 minutter på dag 1 i hver cyklus.
Cykler gentages hver 21. dag i op til 2 år i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.
Patienterne gennemgår blodprøvetagning, CT, MR eller PET under hele undersøgelsen.
Derudover kan patienter gennemgå en tumorbiopsi ved undersøgelse.
|
Gennemgå MR
Andre navne:
Gennemgå CT
Andre navne:
Givet IV
Andre navne:
Gennemgå blodprøvetagning
Andre navne:
Gennemgå PET
Andre navne:
Givet PO
Andre navne:
Gennemgå tumorbiopsi
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Anbefalet fase 2 dosis (RP2D)
Tidsramme: Indtil afslutning af cyklus 1
|
RP2D kan bestemmes til at være det højeste dosisniveau, den maksimalt tolererede dosis, eller det kan være en lavere dosis baseret på konsensus fra efterforskerne, Cancer Therapy Evaluation Program og lægemiddelvirksomheders samarbejdspartnere.
|
Indtil afslutning af cyklus 1
|
|
Forekomst af AE'er
Tidsramme: Op til 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
AE'er vil blive bedømt ved hjælp af NCI CTCAE v 5.0.
Sikkerheden vil blive opsummeret ved antallet af AE'er samt ved antallet og procentdelen af forsøgspersoner, der oplever AE'erne i både dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaserne af undersøgelsen.
Sikkerhedsresuméet vil omfatte antal og procentdel for generel og efter AE-type, alvor, sværhedsgrad, tilskrivning, forventet eller ej.
Toksicitet vil blive beregnet som et sammenfattende indeks for hver patient for at opsummere flere AE'er.
|
Op til 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
|
Dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: Indtil afslutningen af cyklus 1
|
Bivirkninger vil blive gradueret i henhold til National Cancer Institutes (NCI) fælles terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) version (v) 5.0.
Forekomsten af DLT'er sammen med antal og procentdel af forsøgspersoner, der oplever DLT'er, vil blive opsummeret.
Sikkerheden af kombinationsregimet vil blive opsummeret ved antallet af bivirkninger samt ved antallet og procentdelen af forsøgspersoner, der oplever bivirkningerne i både dosisoptrapnings- og ekspansionskohorter.
Sikkerhedsoversigten vil omfatte antal og procentdel for samlet og efter bivirkningstype, alvorlighed, sværhedsgrad, tilskrivning, forventet eller ej.
Desuden vil toksicitetsindekset blive beregnet som et samlet indeks for hver patient for at opsummere flere bivirkninger.
|
Indtil afslutningen af cyklus 1
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv svarprocent (ORR)
Tidsramme: Ved 9 uger
|
ORR vil blive defineret som andelen af patienter, der opnår et fuldstændigt respons (CR) eller delvist respons (PR) pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1-kriterier efter 9 uger.
Antallet af bekræftede svar vil blive rapporteret sammen med et tilsvarende tosidet 95 % Wilson konfidensinterval (CI), og p-værdi vil blive rapporteret fra binomial eksakt test.
|
Ved 9 uger
|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Ved indledende behandling til progression eller død op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
PFS vil blive defineret som tiden fra den første behandling til enhver progression eller død af enhver årsag, alt efter hvad der indtræffer først.
Kaplan-Meier estimater af median PFS-tid vil blive præsenteret sammen med tosidede 95% CI'er beregnet i henhold til Brookmeyer og Crowley.
Hyppigheden (antal og procentdel) af deltagere med en begivenhed (progression eller død) og censurårsager vil blive præsenteret (levende, tilbagetrækning af samtykke, tabt til opfølgning).
|
Ved indledende behandling til progression eller død op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
|
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Ved start af undersøgelsesbehandling til døden op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
OS vil blive defineret som varigheden fra den første dato for undersøgelsesbehandling til dødsdatoen.
Kaplan-Meyer estimater af median OS vil blive præsenteret sammen med tosidede 95% CI'er beregnet i henhold til Brookmeyer og Crowley. hyppigheden af deltagere med en begivenhed og censurårsager vil blive præsenteret.
|
Ved start af undersøgelsesbehandling til døden op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
|
Varighed af svar (DOR)
Tidsramme: Ved første respons på progression eller død op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
DOR vil blive defineret som tiden fra datoen for den første dokumentation for respons til den første dokumentation for sygdomsprogression eller dødsfald på grund af enhver årsag i mangel af dokumenteret sygdomsprogression.
Kaplan-Meier estimater af median DOR-tid vil blive præsenteret sammen med tosidede 95% CI'er beregnet i henhold til Brookmeyer og Crowley.
Hyppigheden af deltagere med en begivenhed og censurårsager vil blive præsenteret.
|
Ved første respons på progression eller død op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
|
2IR-score
Tidsramme: Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
2IR-scoren vil blive beregnet ved hjælp af de gennemsnitlige ekspressionsniveauer af det adaptive immunrespons og protumorigene inflammationsgensignaturer fra baseline- og transkriptomprofilen under behandling afledt for hvert individ.
En parret t-test vil blive brugt til at teste, om der er en stigning i 2IR-score fra baseline til tidspunkter under behandling.
Univariable logistiske regressionsmodeller vil blive tilpasset til responsvariabler med enten 2IR-score ved baseline og ændring i 2IR-score som kontinuerlige kovariater.
Proportional hazard (PH) Cox-regressionsmodeller for PFS og OS vil også blive udstyret med 2IR-score enten ved baseline eller som tidsafhængige kontinuerlige kovariater.
|
Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Klinisk fordelsrate (CBR)
Tidsramme: Ved 9 uger
|
CBR vil blive defineret som andelen af patienter, der opnår et CR eller PR pr. RECIST 1.1-kriterie efter 9 uger eller stabil sygdom efter 9 uger ledsaget af en reduktion på 1,5 eller mere i hrCRP.
CBR vil blive rapporteret sammen med en tilsvarende tosidet 95% Wilson CI og p-værdi vil blive rapporteret fra binomial eksakt test.
|
Ved 9 uger
|
|
Højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP)
Tidsramme: Ved 9 uger
|
CRP responsrate vil blive defineret som opnåelse af en ≥ 1,5 gange reduktion i CRP efter 9 uger.
CRP-responsraten vil blive rapporteret sammen med en tilsvarende tosidet 95% Wilson CI og p-værdi vil blive rapporteret fra binomial eksakt test.
Lineære blandede modeller vil også blive tilpasset til sammenligninger mellem patienter, der opnår og ikke opnår en objektiv respons, og mellem patienter, der opnår og ikke opnår klinisk fordel.
Tilfældige effekter med autoregressiv model af orden 1 vil blive inkorporeret for at beskrive korrelationen af gentagne mål.
Univariable PH Cox-regressionsmodeller for PFS og OS vil også blive udstyret med hsCRP-niveauer enten ved baseline eller som en tidsafhængig kontinuerlig kovariat.
|
Ved 9 uger
|
|
Cyotkiner og kemokiner
Tidsramme: Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
Lineære blandede modeller vil også blive brugt til sammenligninger mellem patienter, der opnår og ikke opnår en objektiv respons, og mellem patienter, der opnår og ikke opnår klinisk fordel.
Tilfældige effekter med autoregressiv model af orden 1 vil blive inkorporeret for at beskrive korrelationen af gentagne mål.
Resterende plots vil blive brugt til at kontrollere modelantagelser.
Univariable PH Cox-regressionsmodeller for PFS og OS vil også blive udstyret med cytokin- og kemokinniveauer enten ved baseline eller som tidsafhængige kontinuerlige kovariater.
Schoenfeld-rester vil blive brugt til at kontrollere PH-antagelsen.
P-værdier vil blive justeret med en falsk opdagelsesrate på 5%.
|
Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
|
Multiplex immunhistokemi markører
Tidsramme: Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
En parret t-test vil blive brugt til at teste, om der er en reduktion af SPP1+ MoMacs og en stigning i intratumorale T-celler fra baseline til tidspunkter under behandling.
Univariable logistiske regressionsmodeller vil blive tilpasset for ORR og CBR som responsvariable med enten markørniveauer ved baseline eller ændringer i markørniveauer som kontinuerlige kovariater.
PH Cox regressionsmodeller for PFS og OS vil også blive udstyret med markørniveauer enten ved baseline eller som tidsafhængige kontinuerlige kovariater.
Schoenfeld-rester vil blive brugt til at kontrollere PH-antagelsen.
P-værdier vil blive justeret med en falsk opdagelsesrate på 5%.
|
Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
|
PD-L1 ekspression
Tidsramme: Op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
Univariable logistiske regressionsmodeller vil blive tilpasset for ORR og CBR som responsvariable med PD-L1-ekspression som kontinuerlig kovariat.
Univariable PH Cox-regressionsmodeller for PFS og OS vil blive udstyret med PD-L1-ekspression som kontinuerlig kovariat.
Schoenfeld-rester vil blive brugt til at kontrollere PH-antagelsen.
|
Op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling
|
|
Tumor mikromiljø (TME) markører
Tidsramme: Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
En parret t-test vil blive brugt til at teste, om der er et fald i SPP1+ CD68+ celler og en stigning i C1QC+ CD68+ celler fra baseline til tidspunkter under behandling.
Univariable logistiske regressionsmodeller vil blive tilpasset for ORR og CBR som responsvariable med enten TME-markører ved baseline eller ændringer i TME-markørniveauer som kontinuerlige kovariater.
PH Cox-regressionsmodeller for PFS og OS vil blive udstyret med TME-markører enten ved baseline eller som tidsafhængige kontinuerlige kovariater.
Schoenfeld-rester vil blive brugt til at kontrollere PH-antagelsen.
P-værdier vil blive justeret med en falsk opdagelsesrate på 5%.
|
Ved baseline og op til 2 år efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
|
|
Extracellulære vesikler og partikler (EVPs)
Tidsramme: I uge 1 af cyklus 1-3
|
Vil blive analyseret ved hjælp af lineære blandede modeller til longitudinale sammenligninger, univariabel logistisk regression til associationer med ORR og CBR, og proportionelle hazards Cox-modeller (inklusive tidsafhængige kovariater) til PFS og OS.
Modelantagelser vil blive evalueret ved hjælp af residualdiagnostik, inklusive Schoenfeld-residualer til PH-modeller.
Falsk opdagelsesratejustering på 5% vil blive anvendt til korrektion for multipel testning.
EVP-afledte molekylære signaturer (også kendt som sekretomet) kan give komplementære, ikke-redundante indsigter ud over dem, der er fanget af Olink, immunohistokemi og rumlig transkriptomik, og kan identificere cirkulerende surrogater for behandlingsrespons eller resistens.
|
I uge 1 af cyklus 1-3
|
|
Cytometri ved tidspunkt for flyvning
Tidsramme: I uge 1 af cyklus 1-3
|
Vil blive analyseret ved hjælp af banebrydende teknikker udviklet ved National Institute of Health og Mount Sinai, der fokuserer på modellering af varians og cellulær overflod af disse cellepopulationer.
Den hierarkiske natur af klassifikationen og identifikationen af celletyper vil gøre det muligt at karakterisere og identificere, hvilke populationer der påvirkes af behandlingen og er forbundet med respons i periferien, i modsætning til de data, der opnås på tumorstedet (lokalt), som identificeres med rumlige analyser.
|
I uge 1 af cyklus 1-3
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Matthew D Galsky, Mount Sinai Hospital
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
5. maj 2025
Primær færdiggørelse (Anslået)
1. juni 2027
Studieafslutning (Anslået)
1. juni 2027
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
31. maj 2024
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
31. maj 2024
Først opslået (Faktiske)
3. juni 2024
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
31. august 2026
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
28. august 2026
Sidst verificeret
1. august 2026
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Karcinom
- Carcinom, overgangscelle
- Undersøgelsesteknikker
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og procedurer
- Diagnose
- Kirurgiske procedurer, operative
- Cytologiske teknikker
- Cytodiagnose
- Diagnostiske teknikker, kirurgisk
- Kemiteknikker, analytisk
- Spektrumanalyse
- Biopsi
- Håndtering af eksemplar
- pembrolizumab
- Magnetisk resonansspektroskopi
- CA-4948
Andre undersøgelses-id-numre
- NCI-2024-04436 (Registry Identifier: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 10636 (Anden identifikator: CTEP)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
JA
IPD-planbeskrivelse
NCI er forpligtet til at dele data i overensstemmelse med NIHs politik.
For flere detaljer om, hvordan kliniske forsøgsdata deles, skal du gå til linket til NIH's datadelingspolitikside.
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .