Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Pembrolizumab Plus CA-4948 pour le traitement des patients atteints d'un cancer urothélial métastatique progressif malgré une immunothérapie antérieure

28 août 2026 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Essai de phase 1 du CA-4948 en association avec le pembrolizumab pour vaincre la résistance au blocage PD-1/PD-L1 dans le cancer urothélial métastatique

Cet essai de phase I teste l'innocuité, les effets secondaires, la meilleure dose et l'efficacité de l'emavusertib (CA-4948) en association avec le pembrolizumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer urothélial qui s'est propagé de son point d'origine à d'autres endroits du corps (métastatique). et qui a une résistance aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1. Le CA-4948, un inhibiteur de kinase, peut arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire. L'immunothérapie avec des anticorps monoclonaux, tels que le pembrolizumab, peut aider le système immunitaire de l'organisme à attaquer la tumeur et peut interférer avec la capacité des cellules tumorales à se développer et à se propager. L'administration du CA-4948 en association avec le pembrolizumab peut être sûre, tolérable et/ou efficace dans le traitement des patients atteints d'un cancer urothélial métastatique résistant aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire PD-1/PD-L1.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Déterminer la dose recommandée de phase 2 de l'association de CA-4948 plus pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer urothélial métastatique résistant au blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) (cohorte d'augmentation de la dose).

II. Déterminer l'innocuité de l'association CA-4948 plus pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer urothélial métastatique résistant à l'ICB (cohorte d'augmentation de dose et cohorte d'expansion de dose).

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Observer et enregistrer l’activité anti-tumorale. II. Pour mesurer la réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [PR]) telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 à 9 semaines et la meilleure réponse globale (CR ou PR) telle que définie par RECIST 1.1 à à tout moment pendant mes études.

III. Déterminer la survie sans progression, la survie globale et la durée de la réponse.

IV. Évaluer si le CA-4948 plus le pembrolizumab entraîne une augmentation pendant le traitement des scores 2IR (tels que définis par le séquençage de l'acide ribonucléique [ARN]) dans des biopsies tumorales appariées.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Évaluer le taux de bénéfice clinique avec le pembrolizumab plus le traitement CA-4948. II. Évaluer le « taux de réponse à la protéine C-réactive (CRP) » tel que défini par la proportion de patients atteignant une réduction ≥ 1,5 fois de la CRP à 9 semaines.

III. Explorer l'association entre le score 2IR tel que défini par le séquençage en vrac de l'acide ribonucléique (ARN) du tissu tumoral pré-traitement et le taux de réponse objectif, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et/ou la survie globale.

IV. Pour explorer si le CA-4948 plus le pembrolizumab entraîne des modifications pendant le traitement de la composition cellulaire et/ou moléculaire du microenvironnement tumoral (TME).

V. Explorer l'association entre la quantité et la localisation spatiale des monocytes-macrophages SPP1+ (MoMacs) définis par immunohistochimie multiplex sur le tissu tumoral pré-traitement et le taux de réponse objectif, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et/ou la survie globale.

VI. Explorer l'association entre la composition cellulaire et moléculaire du TME définie par le séquençage spatial de l'ARN sur le tissu tumoral pré-traitement et le taux de réponse objectif, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et/ou la survie globale.

VII. Explorer les changements pendant le traitement de la CRP haute sensibilité (hs) et des cytokines et chimiokines dans le sang périphérique et leur association avec le taux de réponse objectif, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et/ou la survie globale.

VIII. Explorer l'association entre l'expression de PD-L1 sur le tissu tumoral pré-traitement et le taux de réponse objectif, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et/ou la survie globale.

IX. Explorer l'association entre le rapport CXCL9 : SPP1 tel que défini par le séquençage en masse de l'ARN du tissu tumoral avant traitement et le taux de réponse objectif, le taux de bénéfice clinique, la survie sans progression et/ou la survie globale.

X. Évaluer si CA-4948 plus pembrolizumab entraîne une augmentation pendant le traitement du rapport CXCL9 : SPP1 (tel que défini par le séquençage de l'ARN) dans les biopsies tumorales appariées.

RÉSUMÉ : Il s'agit d'une étude d'augmentation de dose du CA-4948 en association avec le pembrolizumab suivie d'une étude d'augmentation de dose.

Les patients reçoivent du CA-4948 par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) les jours 1 à 21 et du pembrolizumab par voie intraveineuse (IV) pendant 30 minutes le jour 1 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 21 jours pendant 2 ans maximum en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang, une tomodensitométrie (TDM), une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une tomographie par émission de positons (TEP) tout au long de l'étude. De plus, les patients peuvent subir une biopsie tumorale pendant l'étude.

Une fois le traitement de l'étude terminé, les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 2 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

27

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • Recrutement
        • City of Hope Comprehensive Cancer Center
        • Chercheur principal:
          • Abhishek Tripathi
        • Contact:
      • Irvine, California, États-Unis, 92612
        • Recrutement
        • UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 877-827-8839
          • E-mail: ucstudy@uci.edu
        • Chercheur principal:
          • Nataliya Mar
      • La Jolla, California, États-Unis, 92093
        • Recrutement
        • UC San Diego Moores Cancer Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Tyler Stewart
      • Orange, California, États-Unis, 92868
        • Recrutement
        • UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 877-827-8839
          • E-mail: ucstudy@uci.edu
        • Chercheur principal:
          • Nataliya Mar
    • Florida
      • Miami, Florida, États-Unis, 33136
        • Recrutement
        • University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 305-243-2647
        • Chercheur principal:
          • Jaime R. Merchan
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Recrutement
        • Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 404-778-1868
        • Chercheur principal:
          • Jacqueline T. Brown
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30308
        • Recrutement
        • Emory University Hospital Midtown
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 888-946-7447
        • Chercheur principal:
          • Jacqueline T. Brown
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30342
        • Recrutement
        • Emory Saint Joseph's Hospital
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 404-851-7115
        • Chercheur principal:
          • Jacqueline T. Brown
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10029
        • Recrutement
        • Mount Sinai Hospital
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 212-824-7309
          • E-mail: CCTO@mssm.edu
        • Chercheur principal:
          • Matthew D. Galsky
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Recrutement
        • NYP/Weill Cornell Medical Center
        • Chercheur principal:
          • Rohit Jain
        • Contact:
          • Site Public Contact
          • Numéro de téléphone: 212-746-1848
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • Recrutement
        • UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Waddah Arafat

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent avoir un cancer urothélial confirmé histologiquement, métastatique ou non résécable et pour lequel les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces.

  • Âge ≥ 18 ans

    • Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du CA-4948 en association avec le pembrolizumab chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %) dans les 28 jours précédant l'inscription.
  • Leucocytes ≥ 3 000/mcL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL

  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L

    • Les critères doivent être remplis sans transfusion de concentré de globules rouges (pRBC) au cours des 2 semaines précédentes. Les participants peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine (≥ environ 3 mois)
  • Créatine phosphokinase (CPK) < grade (Gr) 2 ( </= 2,5 limite supérieure de la normale [LSN])

  • Clairance de la créatinine (ClCr) mesurée ou calculée ≥ 30 ml/min pour les patients présentant des taux de créatine ≥ 1,5 x LSN de l'établissement

    • La clairance de la créatinine (ClCr) doit être calculée selon la norme institutionnelle
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) ≤ 3 x LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 3 x LSN
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le temps de Quick ou le temps de céphaline (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Capacité à fournir au moins 20 lames non colorées ou un bloc FFPE (fixé au formol et inclus en paraffine) plus 1 lame d'hématoxyline et d'éosine (H&E) provenant d'un échantillon de cancer urothélial invasif archivé antérieur (et/ou capacité de subir une biopsie tumorale de base chez les patients dans l'expansion cohorte)
  • Maladie métastatique ou non résécable mesurable
  • Doit avoir reçu un traitement préalable avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1

  • Doit avoir reçu au moins un des éléments suivants (peut avoir été administré simultanément ou séquentiellement avec un inhibiteur PD-1/PD-L1) :

    • Chimiothérapie à base de platine
    • Enfortumab védotine

  • Résistance primaire au blocage de PD-1/PD-L1 telle que définie par les définitions consensuelles de la Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) :

    • Pour les patients ayant reçu un blocage PD-1/PD-L1 en monothérapie en traitement adjuvant :

      • Doit avoir reçu ≥ 6 semaines de traitement avec blocage PD-1/PD-L1
      • Récidive pendant le traitement ou dans les ≤ 3 mois suivant la fin du traitement

    • Pour les patients ayant reçu un blocage PD-1/PD-L1 en monothérapie dans un contexte métastatique :

      • Doit avoir reçu ≥ 6 semaines de traitement avec blocage PD-1/PD-L1
      • Progression dans les ≤ 6 mois suivant le début du traitement par blocage PD-1/PD-L1 en monothérapie avec meilleure réponse d'une maladie stable

    • Pour les patients ayant reçu un blocage PD-1/PD-L1 en monothérapie dans le cadre du changement de maintenance :

      • Doit avoir reçu ≥ 6 semaines de traitement avec blocage PD-1/PD-L1
      • Progression dans les ≤ 6 mois suivant le début du traitement par blocage PD-1/PD-L1 en monothérapie

    • Pour les patients ayant reçu un conjugué anticorps-médicament ou une chimiothérapie cytotoxique associée à une combinaison de blocage PD-1/PD-L1

      • Doit avoir reçu ≥ 6 semaines de traitement avec blocage PD-1/PD-L1
      • Progression dans les ≤ 12 mois suivant le début du traitement
    • Un formulaire d'éligibilité sera élaboré pour inclure la documentation des dates de blocage antérieur de PD-1/PD-L1 et un rapport de radiologie expurgé confirmant la meilleure réponse d'une maladie stable depuis <6 mois ou d'une maladie évolutive)
  • Les patientes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
  • Les patients de sexe masculin en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée de la patiente.
  • Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace et dont la charge virale est indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
  • Les patients qui ont reçu des vaccins à base d'acide ribonucléique messager (ARNm) contre la COVID-19 et contre la grippe seront autorisés
  • Les patients présentant des métastases cérébrales préalablement traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit l'imagerie par résonance magnétique [IRM] ou la tomodensitométrie [TDM], pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et tous les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai
  • Patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental
  • Les patients doivent être disposés et capables d'avaler des pilules
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner leur consentement éclairé au nom des participants à l'étude

Critère d'exclusion:

  • Patients qui ne se sont pas remis des effets indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1). Remarque : les patients présentant une neuropathie de grade ≤ 2 ou une alopécie de grade ≤ 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. . Remarque : Si les patients ont subi une intervention chirurgicale majeure, ils doivent s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
  • Diagnostic d'immunodéficience ou traitement systémique chronique aux stéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
  • Événement indésirable d’origine immunologique de grade ≥ 3 avec blocage préalable de PD-1/PD-L1
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du CA-4948 et/ou du pembrolizumab
  • Patients présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie active non infectieuse, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable ou une arythmie cardiaque qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
  • Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
  • Patients atteints de méningite carcinomateuse
  • Patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres affections susceptibles d'interférer avec l'absorption intestinale
  • A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
  • A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle
  • a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant
  • A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés
  • Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pembrolizumab est un anticorps monoclonal susceptible d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par pembrolizumab. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
  • A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du virus de l'hépatite C [VHC] [qualitatif] est détecté)
  • A des antécédents connus de tuberculose active (TB)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement (CA-4948, pembrolizumab)
Les patients reçoivent du CA-4948 par voie orale PO BID les jours 1 à 21 et du pembrolizumab IV pendant 30 minutes le jour 1 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 21 jours pendant 2 ans maximum en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients subissent un prélèvement d'échantillons de sang, une tomodensitométrie, une IRM ou une TEP tout au long de l'étude. De plus, les patients peuvent subir une biopsie tumorale pendant l'étude.
Procédure: Imagerie par résonance magnétique
Passer une IRM
Autres noms:
  • IRM
  • Résonance magnétique
  • Balayage d'imagerie par résonance magnétique
  • Imagerie Médicale, Résonance Magnétique / Résonance Magnétique Nucléaire
  • M
  • Imagerie IRM
  • Imagerie RMN
  • NMRI
  • Imagerie par résonance magnétique nucléaire
  • Imagerie par résonance magnétique (IRM)
  • IRMs
  • Imagerie par résonance magnétique (procédure)
  • IRM structurelle
Procédure: Tomodensitométrie
Subir une tomodensitométrie
Autres noms:
  • TDM
  • CHAT
  • Scanner
  • Tomographie axiale informatisée
  • Tomographie assistée par ordinateur
  • Tomodensitométrie
  • tomographie
  • Tomographie axiale informatisée (procédure)
  • Tomodensitométrie (TDM)
  • Scan de chat diagnostique
  • Type de service de scan de chat diagnostique
Biologique: Pembrolizumab
Étant donné IV
Autres noms:
  • Keytruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
  • MK3475
  • SCH-900475
  • BCD-201
  • Pembrolizumab biosimilaire BCD-201
  • Pembrolizumab biosimilaire QL2107
  • QL2107
  • GME751
  • Pembrolizumab biosimilaire GME751
  • SCH900475
  • Pembrolizumab biosimilaire RPH-075
  • RPH 075
  • RPH-075
  • RPH075
  • Pembrolizumab biosimilaire SB27
  • SB 27
  • SB-27
  • SB27
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
  • Collection d'échantillons
Procédure: Tomographie par émission de positrons
Passer le PET
Autres noms:
  • Imagerie médicale, Tomographie par émission de positrons
  • ANIMAUX
  • TEP-scan
  • Scan de tomographie par émission de positrons
  • Tomographie par émission de positrons
  • PT
  • Tomographie par émission de positrons (procédure)
Biologique: Emavusertib
Bon de commande donné
Autres noms:
  • CA-4948
  • AU 4948
  • AU-4948
  • CA 4948
  • CA4948
  • Inhibiteur de la kinase 4 associée au récepteur de l'interleukine-1 CA-4948
  • Inhibiteur IRAK4 CA-4948
Procédure: Procédure de biopsie
Subir une biopsie tumorale
Autres noms:
  • Bx
  • BIOPSIE_TYPE
  • Biopsie

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dose recommandée de phase 2 (RP2D)
Délai: Jusqu'à la fin du cycle 1
Le RP2D peut être déterminé comme étant le niveau de dose le plus élevé, la dose maximale tolérée, ou il peut s'agir d'une dose plus faible sur la base du consensus des enquêteurs, du programme d'évaluation de la thérapie anticancéreuse et des collaborateurs des sociétés pharmaceutiques.
Jusqu'à la fin du cycle 1
Incidence des EI
Délai: Jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
Les AE seront notés à l'aide de NCI CTCAE v 5.0. La sécurité sera résumée par le nombre d'EI ainsi que par le nombre et le pourcentage de sujets présentant des EI dans les phases d'augmentation et d'expansion de dose de l'étude. Le résumé de sécurité comprendra le nombre et le pourcentage global et par type d'EI, gravité, gravité, attribution, anticipée ou non. La toxicité sera calculée sous forme d'indice récapitulatif pour chaque patient afin de résumer plusieurs EI.
Jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude
Toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Jusqu'à l'achèvement du cycle 1
Les événements indésirables (EI) seront classés selon la version (v) 5.0 des Critères d'évaluation de la terminologie commune des événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI). L'occurrence des DLT ainsi que le nombre et le pourcentage de sujets présentant des DLT seront résumés. L'innocuité du régime de combinaison sera résumée par le nombre d'événements indésirables ainsi que par le nombre et le pourcentage de sujets présentant les événements indésirables dans les cohortes d'escalade de dose et d'expansion. Le résumé de sécurité inclura le nombre et le pourcentage pour l'ensemble et par type d'EI, gravité, sévérité, attribution, anticipé ou non. De plus, l'indice de toxicité sera calculé comme un indice de synthèse pour chaque patient afin de résumer plusieurs EI.
Jusqu'à l'achèvement du cycle 1

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: A 9 semaines
L'ORR sera défini comme la proportion de patients obtenant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (PR) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1 critères à 9 semaines. Le nombre de réponses confirmées sera rapporté avec un intervalle de confiance (IC) bilatéral correspondant à 95 % et la valeur p sera rapportée à partir du test exact binomial.
A 9 semaines
Survie sans progression (SSP)
Délai: Au traitement initial jusqu'à progression ou décès jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
La SSP sera définie comme le temps écoulé entre le traitement initial et toute progression ou décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. Les estimations de Kaplan-Meier du temps médian de SSP seront présentées avec des IC bilatéraux à 95 % calculés selon Brookmeyer et Crowley. La fréquence (nombre et pourcentage) de participants avec un événement (progression ou décès) et les raisons de censure seront présentées (vivant, retrait du consentement, perdu de vue).
Au traitement initial jusqu'à progression ou décès jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Survie globale (OS)
Délai: Au début du traitement à l'étude jusqu'au décès jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
La SG sera définie comme la durée allant de la première date du traitement à l'étude jusqu'à la date du décès. Les estimations de Kaplan-Meyer de la SG médiane seront présentées avec des IC bilatéraux à 95 % calculés selon Brookmeyer et Crowley. la fréquence des participants à un événement et les raisons de censure seront présentées.
Au début du traitement à l'étude jusqu'au décès jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Durée de réponse (DOR)
Délai: Dès la première réponse à une progression ou au décès jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
DOR sera défini comme le temps écoulé entre la date de la première documentation de réponse et la première documentation de progression de la maladie ou de décès, quelle qu'en soit la cause, en l'absence de progression documentée de la maladie. Les estimations de Kaplan-Meier du temps médian de DOR seront présentées avec des IC bilatéraux à 95 % calculés selon Brookmeyer et Crowley. La fréquence des participants à un événement et les raisons de censure seront présentées.
Dès la première réponse à une progression ou au décès jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Les scores du 2IR
Délai: Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Le score 2IR sera calculé en utilisant les niveaux d'expression moyens de la réponse immunitaire adaptative et des signatures génétiques de l'inflammation pro-tumorigène à partir du profil de transcriptome de base et en cours de traitement dérivé pour chaque sujet. Un test t apparié sera utilisé pour tester s'il y a une augmentation du score 2IR entre le départ et le traitement. Des modèles de régression logistique univariée seront ajustés pour les variables de réponse avec soit un score 2IR au départ et un changement du score 2IR comme covariables continues. Les modèles de régression de Cox à risque proportionnel (PH) pour la SSP et la SG seront également équipés d'un score 2IR soit au départ, soit en tant que covariables continues dépendant du temps.
Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de bénéfice clinique (CBR)
Délai: A 9 semaines
Le CBR sera défini comme la proportion de patients obtenant une RC ou un PR selon les critères RECIST 1.1 à 9 semaines ou une maladie stable à 9 semaines accompagnée d'une réduction de 1,5 ou plus de la hrCRP. Le CBR sera rapporté avec un IC de Wilson bilatéral correspondant à 95 % et la valeur p sera rapportée à partir du test exact binomial.
A 9 semaines
Protéine C-réactive de haute sensibilité (hsCRP)
Délai: A 9 semaines
Le taux de réponse à la CRP sera défini comme l'obtention d'une réduction ≥ 1,5 fois de la CRP à 9 semaines. Le taux de réponse CRP sera rapporté avec un IC Wilson bilatéral correspondant à 95 % et la valeur p sera rapportée à partir du test exact binomial. Des modèles mixtes linéaires seront également adaptés pour des comparaisons entre les patients obtenant et n'obtenant pas une réponse objective et entre les patients obtenant et n'obtenant pas de bénéfice clinique. Des effets aléatoires avec un modèle autorégressif d'ordre 1 seront incorporés pour décrire la corrélation des mesures répétées. Les modèles de régression univariables PH Cox pour la SSP et la SG seront également équipés de niveaux de hsCRP soit au départ, soit en tant que covariable continue dépendant du temps.
A 9 semaines
Cyotkines et chimiokines
Délai: Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Des modèles mixtes linéaires seront également utilisés pour les comparaisons entre les patients obtenant et n'obtenant pas une réponse objective et entre les patients obtenant et n'obtenant pas de bénéfice clinique. Des effets aléatoires avec un modèle autorégressif d'ordre 1 seront incorporés pour décrire la corrélation des mesures répétées. Les tracés résiduels seront utilisés pour vérifier les hypothèses du modèle. Les modèles de régression univariables PH Cox pour la SSP et la SG seront également adaptés aux niveaux de cytokines et de chimiokines soit au départ, soit en tant que covariables continues dépendant du temps. Les résidus de Schoenfeld seront utilisés pour vérifier l'hypothèse PH. Les valeurs P seront ajustées par un taux de fausse découverte de 5 %.
Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Marqueurs d'immunohistochimie multiplex
Délai: Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Un test t apparié sera utilisé pour tester s'il y a une réduction des MoMac SPP1+ et une augmentation des lymphocytes T intra-tumoraux entre le départ et le traitement. Des modèles de régression logistique univariée seront ajustés pour l'ORR et le CBR en tant que variables de réponse avec soit des niveaux de marqueurs au départ, soit un changement des niveaux de marqueurs comme covariables continues. Les modèles de régression PH Cox pour la SSP et la SG seront également équipés de niveaux de marqueurs soit au départ, soit en tant que covariables continues dépendant du temps. Les résidus de Schoenfeld seront utilisés pour vérifier l'hypothèse PH. Les valeurs P seront ajustées par un taux de fausse découverte de 5 %.
Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Expression PD-L1
Délai: Jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Des modèles de régression logistique univariée seront ajustés pour ORR et CBR comme variables de réponse avec l'expression PD-L1 comme covariable continue. Les modèles de régression univariables PH Cox pour PFS et OS seront équipés de l'expression PD-L1 comme covariable continue. Les résidus de Schoenfeld seront utilisés pour vérifier l'hypothèse PH.
Jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Marqueurs du microenvironnement tumoral (TME)
Délai: Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Un test t apparié sera utilisé pour tester s'il y a une diminution des cellules SPP1+ CD68+ et une augmentation des cellules C1QC+ CD68+ entre le départ et le traitement. Des modèles de régression logistique univariée seront ajustés pour l'ORR et le CBR en tant que variables de réponse avec soit des marqueurs TME au départ, soit un changement dans les niveaux de marqueurs TME en tant que covariables continues. Les modèles de régression PH Cox pour la SSP et la SG seront équipés de marqueurs TME soit au départ, soit en tant que covariables continues dépendant du temps. Les résidus de Schoenfeld seront utilisés pour vérifier l'hypothèse PH. Les valeurs P seront ajustées par un taux de fausse découverte de 5 %.
Au départ et jusqu'à 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude
Vésicules et particules extracellulaires (VPEs)
Délai: À la semaine 1 des cycles 1-3
Les analyses seront réalisées à l'aide de modèles linéaires mixtes pour les comparaisons longitudinales, de régressions logistiques univariées pour les associations avec le taux de réponse objective (ORR) et le taux de bénéfice clinique (CBR), et de modèles de Cox à risques proportionnels (incluant des covariables dépendantes du temps) pour la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS). Les hypothèses des modèles seront évaluées à l'aide de diagnostics des résidus, incluant les résidus de Schoenfeld pour les modèles à risques proportionnels. Un ajustement du taux de fausses découvertes à 5 % sera appliqué pour la correction des tests multiples. Les signatures moléculaires dérivées des vésicules extracellulaires (EVP) (également appelées sécrétome) pourraient fournir des informations complémentaires et non redondantes par rapport à celles obtenues par Olink, l'immunohistochimie et la transcriptomique spatiale, et pourraient identifier des marqueurs circulants de la réponse ou de la résistance au traitement.
À la semaine 1 des cycles 1-3
Cytométrie par temps de vol
Délai: À la semaine 1 des cycles 1 à 3
Seront analysés en utilisant des techniques de pointe développées au National Institute of Health et au Mount Sinai, axées sur la modélisation de la variance et de l'abondance cellulaire de ces populations cellulaires. La nature hiérarchique de la classification et de l'identification des types cellulaires permettra de caractériser et d'identifier quelles populations sont affectées par le traitement et associées à la réponse en périphérie, par opposition aux données obtenues au site tumoral (localement), qui sont identifiées par des tests spatiaux.
À la semaine 1 des cycles 1 à 3

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Matthew D Galsky, Mount Sinai Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

5 mai 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 mai 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

31 mai 2024

Première publication (Réel)

3 juin 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 août 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

28 août 2026

Dernière vérification

1 août 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • NCI-2024-04436 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • 10636 (Autre identifiant: CTEP)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

NCI s'engage à partager les données conformément à la politique du NIH. Pour plus de détails sur la manière dont les données des essais cliniques sont partagées, accédez au lien vers la page de politique de partage de données du NIH.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner