Pembrolizumab Plus CA-4948 per il trattamento di pazienti con cancro uroteliale metastatico progressivo nonostante una precedente immunoterapia

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un cancro uroteliale confermato istologicamente che sia metastatico o non resecabile e per il quale non esistono o non sono più efficaci misure curative o palliative standard

• Età ≥ 18 anni

  • Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di CA-4948 in combinazione con pembrolizumab in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%) entro 28 giorni prima della registrazione
• Leucociti ≥ 3.000/μL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL
• Piastrine ≥ 100.000/μL

• Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L

  • I criteri devono essere soddisfatti senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRC) nelle 2 settimane precedenti. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ circa 3 mesi)
• Creatina fosfochinasi (CPK) < grado (Gr) 2 (</= 2,5 limite superiore della norma [ULN])

• Clearance della creatinina (CrCl) misurata o calcolata ≥ 30 ml/min per pazienti con livelli di creatina ≥ 1,5 x ULN istituzionale

  • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (IULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT]) ≤ 3 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) ≤ 3 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Capacità di fornire almeno 20 vetrini non colorati o un blocco FFPE (fissato in formalina e incluso in paraffina) più 1 vetrino con ematossilina ed eosina (H&E) proveniente da precedenti campioni di cancro uroteliale invasivo d'archivio (e/o capacità di sottoporsi a biopsia tumorale al basale nei pazienti nel programma di espansione coorte)
• Malattia metastatica misurabile o non resecabile
• Deve aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1

• Deve aver ricevuto almeno uno dei seguenti (potrebbe essere stato somministrato in concomitanza o in sequenza con l'inibitore PD-1/PD-L1):

  • Chemioterapia a base di platino
  • Enfortumab vedotin

• Resistenza primaria al blocco PD-1/PD-L1 come definito dalle definizioni di consenso della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC):

  • Per i pazienti che hanno ricevuto il blocco PD-1/PD-L1 come agente singolo nel contesto adiuvante:

    • Deve aver ricevuto ≥ 6 settimane di trattamento con blocco PD-1/PD-L1
    • Recidiva durante il trattamento o entro ≤ 3 mesi dal completamento della terapia

  • Per i pazienti che hanno ricevuto il blocco PD-1/PD-L1 con un singolo agente in ambito metastatico:

    • Deve aver ricevuto ≥ 6 settimane di trattamento con blocco PD-1/PD-L1
    • Progressione entro ≤ 6 mesi dall'inizio del trattamento con blocco PD-1/PD-L1 come agente singolo con migliore risposta di malattia stabile

  • Per i pazienti che hanno ricevuto il blocco di PD-1/PD-L1 con un singolo agente nel contesto di mantenimento dello switch:

    • Deve aver ricevuto ≥ 6 settimane di trattamento con blocco PD-1/PD-L1
    • Progressione entro ≤ 6 mesi dall'inizio del trattamento con blocco PD-1/PD-L1 come agente singolo

  • Per i pazienti che hanno ricevuto un coniugato anticorpo-farmaco o una chemioterapia citotossica più una combinazione di blocco PD-1/PD-L1

    • Deve aver ricevuto ≥ 6 settimane di trattamento con blocco PD-1/PD-L1
    • Progressione entro ≤ 12 mesi dall’inizio del trattamento
  • Verrà sviluppato un modulo di ammissibilità che includerà la documentazione delle date del precedente blocco di PD-1/PD-L1 e un rapporto radiologico redatto che confermi la migliore risposta di malattia stabile per < 6 mesi o malattia progressiva)
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su urina o siero negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita dal paziente
• I pazienti di sesso maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato, a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita dal paziente
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi
• Saranno ammessi i pazienti che hanno ricevuto acido ribonucleico messaggero (mRNA) COVID-19 e vaccini antinfluenzali
• I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging utilizzando la stessa modalità di imaging per ciascuna valutazione, o risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [CT], per almeno 4 settimane prima della la prima dose del trattamento di prova e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e non stanno utilizzando steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• I pazienti dovrebbero essere disposti e in grado di ingoiare le pillole
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, presentano tossicità residue > grado 1) Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio . Nota: se i pazienti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, devono essersi adeguatamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima di iniziare la terapia
• Diagnosi di immunodeficienza o terapia steroidea sistemica cronica (in dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 con precedente blocco di PD-1/PD-L1
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a CA-4948 e/o pembrolizumab
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con meningite carcinomatosa
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altre condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento intestinale
• Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento previsto. Sono ammessi i vaccini contro l’influenza stagionale che non contengono virus vivi
• Le donne in gravidanza sono state escluse da questo studio perché pembrolizumab è un anticorpo monoclonale con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Ha un'epatite B attiva nota (ad es., antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (ad es., è stato rilevato l'RNA [qualitativo] del virus dell'epatite C [HCV])
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TBC)