Пембролизумаб плюс CA-4948 для лечения пациентов с прогрессирующим метастатическим уротелиальным раком, несмотря на предшествующую иммунотерапию
28 августа 2026 г. обновлено: National Cancer Institute (NCI)
Испытание фазы 1 CA-4948 в комбинации с пембролизумабом для преодоления резистентности к блокаде PD-1/PD-L1 при метастатическом уротелиальном раке
В этом исследовании фазы I проверяются безопасность, побочные эффекты, лучшая доза и эффективность эмавусертиба (CA-4948) в сочетании с пембролизумабом при лечении пациентов с уротелиальным раком, который распространился из места, где он впервые начался, в другие места тела (метастатический). и он обладает устойчивостью к ингибиторам иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1.
CA-4948, ингибитор киназы, может остановить рост опухолевых клеток, блокируя некоторые ферменты, необходимые для роста клеток.
Иммунотерапия моноклональными антителами, такими как пембролизумаб, может помочь иммунной системе организма атаковать опухоль и может препятствовать способности опухолевых клеток расти и распространяться.
Назначение CA-4948 в сочетании с пембролизумабом может быть безопасным, переносимым и/или эффективным при лечении пациентов с метастатическим уротелиальным раком, устойчивым к ингибиторам иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1.
Обзор исследования
Статус
Рекрутинг
Подробное описание
ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Определить рекомендуемую дозу 2-й фазы комбинации CA-4948 плюс пембролизумаб у пациентов с метастатическим уротелиальным раком, устойчивым к блокадам иммунных контрольных точек (ICB) (группа эскалации дозы).
II. Определить безопасность комбинации CA-4948 плюс пембролизумаб у пациентов с резистентным к ICB метастатическим уротелиальным раком (группа повышения дозы и группа расширения дозы).
ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:
I. Наблюдение и запись противоопухолевой активности. II. Для измерения объективного ответа (полный ответ [CR] или частичный ответ [PR]), как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 через 9 недель, и лучший общий ответ (CR или PR), как определено RECIST 1.1 через 9 недель. в любое время во время учебы.
III. Определить выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость и продолжительность ответа.
IV. Оценить, приводит ли CA-4948 в сочетании с пембролизумабом к увеличению показателей 2IR (согласно секвенированию рибонуклеиновой кислоты [РНК]) в парных биопсиях опухолей во время лечения.
ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:
I. Оценить клиническую эффективность терапии пембролизумабом в сочетании с CA-4948. II. Оценить «частоту ответа на С-реактивный белок (СРБ)», определяемую как долю пациентов, достигших ≥ 1,5-кратного снижения уровня СРБ через 9 недель.
III. Изучить связь между показателем 2IR, определенным с помощью объемного секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) опухолевой ткани до лечения, и частотой объективного ответа, степенью клинической пользы, выживаемостью без прогрессирования и/или общей выживаемостью.
IV. Изучить, приводит ли CA-4948 в сочетании с пембролизумабом к изменениям клеточного и/или молекулярного состава микроокружения опухоли (ТМЕ) во время лечения.
V. Изучить связь между количеством и пространственной локализацией моноцитов-макрофагов SPP1+ (MoMacs), определенных с помощью мультиплексной иммуногистохимии на опухолевой ткани до лечения, и частотой объективного ответа, степенью клинической пользы, выживаемостью без прогрессирования и/или общей выживаемостью.
VI. Изучить связь между клеточным и молекулярным составом ТМЕ, определенным с помощью пространственного секвенирования РНК на опухолевой ткани до лечения, и частотой объективного ответа, степенью клинической пользы, выживаемостью без прогрессирования и/или общей выживаемостью.
VII. Изучить изменения в высокочувствительном (вч) СРБ, а также цитокинах и хемокинах в периферической крови во время лечения и их связь с частотой объективного ответа, степенью клинической пользы, выживаемостью без прогрессирования и/или общей выживаемостью.
VIII. Изучить связь между экспрессией PD-L1 в опухолевой ткани до лечения и объективной частотой ответа, степенью клинической пользы, выживаемостью без прогрессирования и/или общей выживаемостью.
IX. Изучить связь между соотношением CXCL9:SPP1, определенным с помощью объемного секвенирования РНК опухолевой ткани до лечения, и частотой объективного ответа, степенью клинической пользы, выживаемостью без прогрессирования и/или общей выживаемостью.
X. Оценить, приводит ли CA-4948 в сочетании с пембролизумабом к увеличению соотношения CXCL9:SPP1 во время лечения (как определено секвенированием РНК) в парных биопсиях опухолей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ: Это исследование по увеличению дозы CA-4948 в комбинации с пембролизумабом с последующим исследованием по увеличению дозы.
Пациенты получают CA-4948 перорально (перорально) два раза в день (дважды в день) в дни 1-21 и пембролизумаб внутривенно (в/в) в течение 30 минут в первый день каждого цикла. Циклы повторяются каждые 21 день в течение 2 лет при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. На протяжении всего исследования пациенты проходят сбор образцов крови, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ) или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Кроме того, во время исследования пациенты могут пройти биопсию опухоли.
После завершения исследуемого лечения пациентов наблюдают каждые 3 месяца в течение 2 лет.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Оцененный)
27
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
California
-
Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
- Рекрутинг
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
Главный следователь:
- Abhishek Tripathi
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 800-826-4673
- Электронная почта: becomingapatient@coh.org
-
Irvine, California, Соединенные Штаты, 92612
- Рекрутинг
- UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 877-827-8839
- Электронная почта: ucstudy@uci.edu
-
Главный следователь:
- Nataliya Mar
-
La Jolla, California, Соединенные Штаты, 92093
- Рекрутинг
- UC San Diego Moores Cancer Center
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 858-822-5354
- Электронная почта: cancercto@ucsd.edu
-
Главный следователь:
- Tyler Stewart
-
Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
- Рекрутинг
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 877-827-8839
- Электронная почта: ucstudy@uci.edu
-
Главный следователь:
- Nataliya Mar
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
- Рекрутинг
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 305-243-2647
-
Главный следователь:
- Jaime R. Merchan
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
- Рекрутинг
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 404-778-1868
-
Главный следователь:
- Jacqueline T. Brown
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30308
- Рекрутинг
- Emory University Hospital Midtown
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 888-946-7447
-
Главный следователь:
- Jacqueline T. Brown
-
Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30342
- Рекрутинг
- Emory Saint Joseph's Hospital
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 404-851-7115
-
Главный следователь:
- Jacqueline T. Brown
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
- Рекрутинг
- Mount Sinai Hospital
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 212-824-7309
- Электронная почта: CCTO@mssm.edu
-
Главный следователь:
- Matthew D. Galsky
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
- Рекрутинг
- NYP/Weill Cornell Medical Center
-
Главный следователь:
- Rohit Jain
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 212-746-1848
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390
- Рекрутинг
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
Контакт:
- Site Public Contact
- Номер телефона: 214-648-7097
- Электронная почта: canceranswerline@UTSouthwestern.edu
-
Главный следователь:
- Waddah Arafat
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный уротелиальный рак, который является метастатическим или неоперабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или больше не эффективны.
Возраст ≥ 18 лет
- Поскольку в настоящее время нет данных о дозах или побочных эффектах при использовании CA-4948 в сочетании с пембролизумабом у пациентов < 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
- Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2 (Карновский ≥ 60%) в течение 28 дней до регистрации.
- Лейкоциты ≥ 3000/мкл
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл
- Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
- Критерии должны быть соблюдены без переливания эритроцитов (pRBC) в течение предшествующих 2 недель. Участники могут принимать стабильную дозу эритропоэтина (≥ примерно 3 месяцев).
- Креатинфосфокиназа (КФК) <степень (Гр) 2 (</= 2,5 верхняя граница нормы [ВГН])
Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин для пациентов с уровнем креатина ≥ 1,5 x институциональной ВГН
- Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
- Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы (IULN)
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) ≤ 3 x ULN
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 3 x ULN
- Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
- Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
- Возможность предоставить как минимум 20 неокрашенных предметных стекол или блок, фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE), плюс 1 предметное стекло с гематоксилином и эозином (H&E) из предыдущего архивного образца инвазивного уротелиального рака (и/или возможность пройти базовую биопсию опухоли у пациентов в расширенном составе). когорта)
- Измеримое метастатическое или неоперабельное заболевание
- Должен ранее получать лечение ингибитором PD-1 или PD-L1.
Должен быть получен хотя бы один из следующих препаратов (может быть назначен одновременно или последовательно с ингибитором PD-1/PD-L1):
- Химиотерапия на основе платины
- Энфортумаб ведотин
Первичная резистентность к блокаде PD-1/PD-L1 согласно определениям консенсуса Общества иммунотерапии рака (SITC):
Для пациентов, получивших моноблокаду PD-1/PD-L1 в адъювантном режиме:
- Должен пройти ≥ 6 недель лечения с блокадой PD-1/PD-L1.
- Рецидив во время лечения или в течение ≤ 3 месяцев после завершения терапии.
Для пациентов, получивших моноблокаду PD-1/PD-L1 при метастазах:
- Должен пройти ≥ 6 недель лечения с блокадой PD-1/PD-L1.
- Прогрессирование в течение ≤ 6 месяцев после начала лечения моноблокаторами PD-1/PD-L1 с лучшим ответом при стабильном заболевании.
Для пациентов, получивших моноблокаду PD-1/PD-L1 в условиях переключения-поддержки:
- Должен пройти ≥ 6 недель лечения с блокадой PD-1/PD-L1.
- Прогрессирование в течение ≤ 6 месяцев после начала лечения моноблокаторами PD-1/PD-L1.
Для пациентов, которые получали конъюгат антитело-лекарственное средство или цитотоксическую химиотерапию плюс комбинацию блокад PD-1/PD-L1.
- Должен пройти ≥ 6 недель лечения с блокадой PD-1/PD-L1.
- Прогрессирование в течение ≤ 12 месяцев после начала лечения
- Будет разработана форма приемлемости, включающая документацию о датах предыдущей блокады PD-1/PD-L1 и отредактированный отчет о радиологическом исследовании, подтверждающий лучший ответ при стабильном заболевании в течение <6 месяцев или прогрессирующем заболевании)
- Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность. Пациентки женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для пациентки.
- Пациенты мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и через 120 дней после приема последней дозы исследуемой терапии. Примечание. Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для пациентки.
- В этом исследовании могут участвовать ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в течение 6 месяцев.
- Пациентам, получившим матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) COVID-19 и вакцины против гриппа, будет разрешено
- Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования при визуализации с использованием одинакового метода визуализации для каждой оценки: магнитно-резонансной томографии [МРТ] или компьютерной томографии [КТ] в течение как минимум 4 недель до после первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды в течение как минимум 7 дней до начала пробного лечения.
- Пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
- Пациенты должны быть готовы и иметь возможность глотать таблетки.
- Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. Юридически уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.
Критерий исключения:
- Пациенты, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют резидуальную токсичность > 1 степени). Примечание. Пациенты с невропатией степени ≤ 2 или алопецией степени ≤ 2 являются исключением из этого критерия и могут подходить для участия в исследовании. . Примечание. Если пациенты перенесли серьезное хирургическое вмешательство, они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала терапии.
- Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
- Нежелательное явление, связанное с иммунной системой, ≥ 3 степени на фоне предшествующей блокады PD-1/PD-L1
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с CA-4948 и/или пембролизумабом.
- Пациенты с неконтролируемыми интеркуррентными заболеваниями, включая, помимо прочего, интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или сердечную аритмию, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
- Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
- Больные карциноматозным менингитом
- Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечной абсорбции.
- Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.
- Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, потребовавший приема стероидов, или текущий пневмонит.
- Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или участие в нем не отвечает интересам пациента, по мнению лечащего исследователя
- Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
- Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку пембролизумаб представляет собой моноклональное антитело с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пембролизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение пембролизумабом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, использованным в этом исследовании.
- Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]) или гепатит C (например, обнаружена РНК вируса гепатита C [HCV] [качественный])
- Имеет известный анамнез активного туберкулеза (ТБ).
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Лечение (CA-4948, пембролизумаб)
Пациенты получают CA-4948 перорально два раза в день в дни 1-21 и пембролизумаб внутривенно в течение 30 минут в первый день каждого цикла.
Циклы повторяются каждые 21 день в течение 2 лет при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
На протяжении всего исследования пациенты проходят сбор образцов крови, КТ, МРТ или ПЭТ.
Кроме того, во время исследования пациенты могут пройти биопсию опухоли.
|
Пройти МРТ
Другие имена:
Пройти КТ
Другие имена:
Учитывая IV
Другие имена:
Пройти забор крови
Другие имена:
Пройти ПЭТ
Другие имена:
Данный заказ на поставку
Другие имена:
Пройти биопсию опухоли
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D)
Временное ограничение: До завершения 1 цикла
|
RP2D может быть определен как наивысший уровень дозы, максимально переносимая доза или как более низкая доза на основании консенсуса исследователей, Программы оценки терапии рака и сотрудников фармацевтических компаний.
|
До завершения 1 цикла
|
|
Частота НЯ
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата
|
НЯ будут оцениваться с использованием NCI CTCAE версии 5.0.
Безопасность будет суммироваться по количеству НЯ, а также по количеству и проценту субъектов, у которых наблюдались НЯ как на этапе увеличения дозы, так и на этапе расширения дозы исследования.
Сводка по безопасности будет включать количество и процентное соотношение НЯ в целом и по типу, серьезности, тяжести, атрибуции, ожидаемой или нет.
Токсичность будет рассчитываться как суммарный индекс для каждого пациента для суммирования нескольких НЯ.
|
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Дозолимитирующие токсичности (ДЛТ)
Временное ограничение: До завершения цикла 1
|
Нежелательные явления (НЯ) будут классифицированы в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) версии (в) 5.0 Национального института рака (NCI).
Возникновение ДЛТ, а также количество и процент субъектов, испытывающих ДЛТ, будут суммированы.
Безопасность комбинированного режима будет суммирована по количеству нежелательных явлений, а также по количеству и проценту субъектов, испытывающих нежелательные явления, как в когортах эскалации дозы, так и в когортах расширения.
Сводка по безопасности будет включать количество и процент в целом и по типу НЯ, серьезности, тяжести, связи, ожидаемости или нет.
Кроме того, индекс токсичности будет рассчитан как сводный индекс для каждого пациента для суммирования множественных НЯ.
|
До завершения цикла 1
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: В 9 недель
|
ЧОО будет определяться как доля пациентов, достигших полного ответа (CR) или частичного ответа (PR) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 через 9 недель.
Количество подтвержденных ответов будет сообщено вместе с соответствующим двусторонним 95% доверительным интервалом Вильсона (ДИ), а значение p будет получено на основе точного биномиального теста.
|
В 9 недель
|
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Временное ограничение: При первоначальном лечении до прогрессирования или смерти в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
ВБП будет определяться как время от первоначального лечения до любого прогрессирования или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.
Оценки Каплана-Мейера медианного времени ВБП будут представлены вместе с двусторонними 95% ДИ, рассчитанными по Брукмейеру и Кроули.
Будет представлена частота (количество и процент) участников с событием (прогрессирование или смерть) и причины цензуры (живы, отзыв согласия, утрачены для последующего наблюдения).
|
При первоначальном лечении до прогрессирования или смерти в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: В начале исследуемого лечения до смерти в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
ОС будет определяться как продолжительность от первого дня приема исследуемого лечения до даты смерти.
Оценки Каплана-Мейера средней выживаемости будут представлены вместе с двусторонними 95% ДИ, рассчитанными по Брукмейеру и Кроули. будет представлена частота участия в мероприятии и причины цензуры.
|
В начале исследуемого лечения до смерти в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: При первом ответе на прогрессирование или смерть в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
DOR будет определяться как время с даты первого документального подтверждения ответа на первое документальное подтверждение прогрессирования заболевания или смерти по любой причине при отсутствии документально подтвержденного прогрессирования заболевания.
Оценки Каплана-Мейера медианного времени DOR будут представлены вместе с двусторонними 95% ДИ, рассчитанными по Брукмейеру и Кроули.
Будет представлена частота участия в мероприятии и причины цензуры.
|
При первом ответе на прогрессирование или смерть в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
2 IR-балла
Временное ограничение: Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
Показатель 2IR будет рассчитываться с использованием средних уровней экспрессии адаптивного иммунного ответа и сигнатур генов протуморогенного воспаления на основе исходного уровня и профиля транскриптома во время лечения, полученного для каждого субъекта.
Парный t-критерий будет использоваться для проверки того, наблюдается ли увеличение показателя 2IR от исходного уровня до момента начала лечения.
Одновариантные модели логистической регрессии будут подобраны для переменных ответа либо с оценкой 2IR на исходном уровне, либо с изменением оценки 2IR как непрерывных ковариат.
Модели регрессии Кокса с пропорциональным риском (PH) для PFS и OS также будут снабжены показателем 2IR либо на исходном уровне, либо как зависящие от времени непрерывные ковариаты.
|
Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Коэффициент клинической выгоды (CBR)
Временное ограничение: В 9 недель
|
CBR будет определяться как доля пациентов, достигших полного или частичного выздоровления в соответствии с критериями RECIST 1.1 через 9 недель или стабильного заболевания через 9 недель, сопровождающегося снижением hrCRP в 1,5 или более раз.
CBR будет сообщаться вместе с соответствующим двусторонним 95% ДИ Вильсона, а значение p будет сообщаться на основе точного биномиального теста.
|
В 9 недель
|
|
Высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ)
Временное ограничение: В 9 недель
|
Частота ответа СРБ будет определяться как достижение снижения уровня СРБ в ≥ 1,5 раза за 9 недель.
Частота ответа СРБ будет указана вместе с соответствующим двусторонним 95% ДИ Вильсона, а значение p будет получено из точного биномиального теста.
Линейные смешанные модели также будут использоваться для сравнения пациентов, достигших и не достигших объективного ответа, а также между пациентами, достигшими и не достигшими клинической пользы.
Случайные эффекты с авторегрессионной моделью порядка 1 будут включены для описания корреляции повторяющихся измерений.
Однофакторные регрессионные модели PH Cox для PFS и OS также будут соответствовать уровням вчСРБ либо на исходном уровне, либо как зависящая от времени непрерывная ковариата.
|
В 9 недель
|
|
Циоткины и хемокины
Временное ограничение: Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
Линейные смешанные модели также будут использоваться для сравнения пациентов, достигших и не достигших объективного ответа, а также между пациентами, достигшими и не достигшими клинической пользы.
Случайные эффекты с авторегрессионной моделью порядка 1 будут включены для описания корреляции повторяющихся измерений.
Остаточные графики будут использоваться для проверки допущений модели.
Однофакторные регрессионные модели PH Cox для PFS и OS также будут соответствовать уровням цитокинов и хемокинов либо на исходном уровне, либо в виде зависимых от времени непрерывных ковариат.
Остатки Шенфельда будут использоваться для проверки предположения о PH.
P-значения будут скорректированы с учетом уровня ложного обнаружения в размере 5%.
|
Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Мультиплексные иммуногистохимические маркеры
Временное ограничение: Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
Парный t-тест будет использоваться для проверки того, наблюдается ли снижение SPP1+ MoMac и увеличение внутриопухолевых Т-клеток от исходного уровня до момента начала лечения.
Одновариантные модели логистической регрессии будут адаптированы для ORR и CBR в качестве переменных ответа либо с уровнями маркеров на исходном уровне, либо с изменением уровней маркеров в качестве непрерывных ковариат.
Регрессионные модели PH Cox для PFS и OS также будут снабжены уровнями маркеров либо на исходном уровне, либо как зависящие от времени непрерывные ковариаты.
Остатки Шенфельда будут использоваться для проверки предположения о PH.
P-значения будут скорректированы с учетом уровня ложного обнаружения в размере 5%.
|
Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Экспрессия PD-L1
Временное ограничение: До 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
Одновариантные модели логистической регрессии будут адаптированы для ORR и CBR в качестве переменных ответа с экспрессией PD-L1 в качестве непрерывной ковариаты.
Однофакторные регрессионные модели PH Cox для PFS и OS будут соответствовать экспрессии PD-L1 в качестве непрерывной ковариаты.
Остатки Шенфельда будут использоваться для проверки предположения о PH.
|
До 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Маркеры опухолевого микроокружения (ТМЕ)
Временное ограничение: Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
Парный t-тест будет использоваться для проверки того, наблюдается ли снижение количества SPP1+ CD68+ клеток и увеличение количества C1QC+ CD68+ клеток от исходного уровня до момента начала лечения.
Одновариантные модели логистической регрессии будут адаптированы для ORR и CBR в качестве переменных ответа либо с маркерами TME на исходном уровне, либо с изменением уровней маркеров TME в качестве непрерывных ковариат.
Регрессионные модели PH Cox для PFS и OS будут снабжены маркерами TME либо на исходном уровне, либо как зависящие от времени непрерывные ковариаты.
Остатки Шенфельда будут использоваться для проверки предположения о PH.
P-значения будут скорректированы с учетом уровня ложного обнаружения в размере 5%.
|
Исходно и в течение 2 лет после последней дозы исследуемого препарата
|
|
Внеклеточные везикулы и частицы (EVPs)
Временное ограничение: На 1 неделе циклов 1-3
|
Для продольных сравнений будет использоваться линейная смешанная модель, для анализа ассоциаций с ORR и CBR – однофакторная логистическая регрессия, а для оценки PFS и OS – модели пропорциональных рисков Кокса (включая ковариаты, зависящие от времени).
Предположения моделей будут проверяться с помощью диагностики остатков, включая остатки Шенфельда для моделей пропорциональных рисков.
Для коррекции множественных сравнений будет применяться поправка на частоту ложных открытий с уровнем 5%.
Молекулярные сигнатуры, полученные на основе EVP (также известные как секретом), могут предоставить дополнительные, не избыточные сведения, выходящие за рамки данных, полученных с помощью Olink, иммуногистохимии и пространственной транскриптомики, а также могут выявить циркулирующие суррогатные маркеры ответа на лечение или резистентности.
|
На 1 неделе циклов 1-3
|
|
Цитометрия по времени пролета
Временное ограничение: На 1-й неделе циклов 1-3
|
Будет проведен анализ с использованием передовых методов, разработанных в Национальном институте здоровья и больнице Маунт-Синай, ориентированных на моделирование дисперсии и клеточной численности этих популяций клеток.
Иерархический характер классификации и идентификации типов клеток позволит охарактеризовать и определить, какие популяции подвержены влиянию лечения и связаны с ответом в периферических тканях, в отличие от данных, полученных на месте опухоли (локально), которые идентифицируются с помощью пространственных анализов.
|
На 1-й неделе циклов 1-3
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Matthew D Galsky, Mount Sinai Hospital
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
5 мая 2025 г.
Первичное завершение (Оцененный)
1 июня 2027 г.
Завершение исследования (Оцененный)
1 июня 2027 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
31 мая 2024 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
31 мая 2024 г.
Первый опубликованный (Действительный)
3 июня 2024 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
31 августа 2026 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
28 августа 2026 г.
Последняя проверка
1 августа 2026 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Карцинома
- Карцинома, переходная клетка
- Следственные методы
- Клинические лабораторные методы
- Диагностические методы и процедуры
- Диагноз
- Хирургические процедуры, оперативные
- Цитологические методы
- Цитодиагностика
- Диагностические методы, хирургический
- Химические методы, аналитические
- Анализ спектра
- Биопсия
- Обработка образца
- Пембролизумаб
- Магнитно -резонансная спектроскопия
- CA-4948
Другие идентификационные номера исследования
- NCI-2024-04436 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 10636 (Другой идентификатор: CTEP)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
ДА
Описание плана IPD
NCI обязуется делиться данными в соответствии с политикой NIH.
Для получения более подробной информации о том, как передаются данные клинических исследований, перейдите по ссылке на страницу политики обмена данными NIH.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .