Pembrolizumab Plus CA-4948 voor de behandeling van patiënten met progressieve gemetastaseerde urotheelkanker ondanks eerdere immunotherapie
28 augustus 2026 bijgewerkt door: National Cancer Institute (NCI)
Fase 1-onderzoek met CA-4948 in combinatie met Pembrolizumab om de resistentie tegen PD-1/PD-L1-blokkade bij gemetastaseerde urotheelkanker te overwinnen
Deze fase I-studie test de veiligheid, bijwerkingen, beste dosis en effectiviteit van emavusertib (CA-4948) in combinatie met pembrolizumab bij de behandeling van patiënten met urotheelkanker die zich heeft verspreid van de plaats waar deze voor het eerst begon naar andere plaatsen in het lichaam (metastatisch). en dat resistent is tegen PD-1/PD-L1-immuuncontrolepuntremmers.
CA-4948, een kinaseremmer, kan de groei van tumorcellen stoppen door enkele van de enzymen te blokkeren die nodig zijn voor celgroei.
Immunotherapie met monoklonale antilichamen, zoals pembrolizumab, kan het immuunsysteem van het lichaam helpen de tumor aan te vallen en kan het vermogen van tumorcellen om te groeien en zich te verspreiden verstoren.
Het geven van CA-4948 in combinatie met pembrolizumab kan veilig, draaglijk en/of effectief zijn bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde urotheelkanker die resistent is tegen PD-1/PD-L1 immuuncheckpointremmers.
Studie Overzicht
Toestand
Werving
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Om de aanbevolen fase 2-dosis van de combinatie van CA-4948 plus pembrolizumab te bepalen bij patiënten met immuuncheckpointblokkade (ICB)-resistente gemetastaseerde urotheelkanker (dosis-escalatiecohort).
II. Om de veiligheid van de combinatie van CA-4948 plus pembrolizumab te bepalen bij patiënten met ICB-resistente gemetastaseerde urotheelkanker (dosisescalatiecohort en dosisexpansiecohort).
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Het observeren en registreren van antitumoractiviteit. II. Voor het meten van de objectieve respons (volledige respons [CR] of gedeeltelijke respons [PR]) zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 na 9 weken en de beste algehele respons (CR of PR) zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 op elk moment tijdens je studie.
III. Om de progressievrije overleving, de algehele overleving en de duur van de respons te bepalen.
IV. Om te beoordelen of CA-4948 plus pembrolizumab leidt tot verhogingen van de 2IR-scores tijdens de behandeling (zoals gedefinieerd door ribonucleïnezuur [RNA]-sequencing) in gepaarde tumorbiopten.
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
I. Om het klinische voordeel van pembrolizumab plus CA-4948-therapie te beoordelen. II. Om het ‘responspercentage van C-reactief proteïne (CRP)’ te beoordelen, zoals gedefinieerd door het percentage patiënten dat na 9 weken een ≥ 1,5-voudige reductie in CRP bereikt.
III. Het onderzoeken van de associatie tussen de 2IR-score zoals gedefinieerd door bulk-ribonucleïnezuur (RNA)-sequencing van tumorweefsel vóór de behandeling en het objectieve responspercentage, het klinische voordeelpercentage, de progressievrije overleving en/of de algehele overleving.
IV. Onderzoeken of CA-4948 plus pembrolizumab leidt tot veranderingen tijdens de behandeling in de cellulaire en/of moleculaire samenstelling van de micro-omgeving van de tumor (TME).
V. Het onderzoeken van de associatie tussen de hoeveelheid en de ruimtelijke lokalisatie van SPP1+ monocyten-macrofagen (MoMacs), gedefinieerd door multiplex immunohistochemie op tumorweefsel voorafgaand aan de behandeling, en het objectieve responspercentage, het klinische voordeelpercentage, de progressievrije overleving en/of de algehele overleving.
VI. Het onderzoeken van de associatie tussen de cellulaire en moleculaire samenstelling van de TME, gedefinieerd door ruimtelijke RNA-sequencing op tumorweefsel vóór de behandeling en het objectieve responspercentage, het klinische voordeelpercentage, de progressievrije overleving en/of de algehele overleving.
VII. Het onderzoeken van veranderingen tijdens de behandeling in hooggevoelige (hs) CRP en cytokinen en chemokinen in perifeer bloed en hun associatie met het objectieve responspercentage, het klinische voordeelpercentage, de progressievrije overleving en/of de algehele overleving.
VIII. Om de associatie te onderzoeken tussen PD-L1-expressie op tumorweefsel vóór de behandeling en het objectieve responspercentage, het klinische voordeelpercentage, de progressievrije overleving en/of de algehele overleving.
IX. Het onderzoeken van de associatie tussen de CXCL9:SPP1-ratio zoals gedefinieerd door bulk-RNA-sequencing van tumorweefsel vóór de behandeling en het objectieve responspercentage, het klinische voordeelpercentage, de progressievrije overleving en/of de algehele overleving.
X. Om te beoordelen of CA-4948 plus pembrolizumab leidt tot een toename tijdens de behandeling van de CXCL9:SPP1-ratio (zoals gedefinieerd door RNA-sequencing) in gepaarde tumorbiopten.
OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatiestudie van CA-4948 in combinatie met pembrolizumab, gevolgd door een dosis-expansiestudie.
Patiënten ontvangen CA-4948 oraal (PO) tweemaal daags (BID) op dag 1-21 en pembrolizumab intraveneus (IV) gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus. Cycli herhalen zich elke 21 dagen gedurende maximaal 2 jaar, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten ondergaan tijdens het onderzoek bloedmonsterafname, computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of positronemissietomografie (PET). Bovendien kunnen patiënten tijdens onderzoek een tumorbiopsie ondergaan.
Na voltooiing van de onderzoeksbehandeling worden de patiënten elke 3 maanden gedurende 2 jaar gevolgd.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Geschat)
27
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
- Werving
- City of Hope Comprehensive Cancer Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Abhishek Tripathi
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 800-826-4673
- E-mail: becomingapatient@coh.org
-
Irvine, California, Verenigde Staten, 92612
- Werving
- UCI Health - Chao Family Comprehensive Cancer Center and Ambulatory Care
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 877-827-8839
- E-mail: ucstudy@uci.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Nataliya Mar
-
La Jolla, California, Verenigde Staten, 92093
- Werving
- UC San Diego Moores Cancer Center
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 858-822-5354
- E-mail: cancercto@ucsd.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Tyler Stewart
-
Orange, California, Verenigde Staten, 92868
- Werving
- UC Irvine Health/Chao Family Comprehensive Cancer Center
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 877-827-8839
- E-mail: ucstudy@uci.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Nataliya Mar
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Verenigde Staten, 33136
- Werving
- University of Miami Miller School of Medicine-Sylvester Cancer Center
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 305-243-2647
-
Hoofdonderzoeker:
- Jaime R. Merchan
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
- Werving
- Emory University Hospital/Winship Cancer Institute
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 404-778-1868
-
Hoofdonderzoeker:
- Jacqueline T. Brown
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30308
- Werving
- Emory University Hospital Midtown
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 888-946-7447
-
Hoofdonderzoeker:
- Jacqueline T. Brown
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30342
- Werving
- Emory Saint Joseph's Hospital
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 404-851-7115
-
Hoofdonderzoeker:
- Jacqueline T. Brown
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10029
- Werving
- Mount Sinai Hospital
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 212-824-7309
- E-mail: CCTO@mssm.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Matthew D. Galsky
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Werving
- NYP/Weill Cornell Medical Center
-
Hoofdonderzoeker:
- Rohit Jain
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 212-746-1848
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
- Werving
- UT Southwestern/Simmons Cancer Center-Dallas
-
Contact:
- Site Public Contact
- Telefoonnummer: 214-648-7097
- E-mail: canceranswerline@UTSouthwestern.edu
-
Hoofdonderzoeker:
- Waddah Arafat
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten moeten histologisch bevestigde urotheelkanker hebben die metastatisch of niet-reseceerbaar is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan of niet langer effectief zijn
Leeftijd ≥ 18 jaar
- Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van CA-4948 in combinatie met pembrolizumab bij patiënten < 18 jaar, worden kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pembrolizumab-onderzoeken.
- Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%) binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
- Leukocyten ≥ 3.000/mcl
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcL
- Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l
- Er moet aan de criteria worden voldaan zonder transfusie met rode bloedcellen (pRBC) binnen de voorgaande 2 weken. Deelnemers kunnen een stabiele dosis erytropoëtine gebruiken (≥ ongeveer 3 maanden)
- Creatinefosfokinase (CPK) < graad (Gr) 2 ( </= 2,5 bovengrens van normaal [ULN])
Gemeten of berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min voor patiënten met creatinespiegels ≥ 1,5 x institutionele ULN
- De creatinineklaring (CrCl) moet worden berekend volgens de institutionele standaard
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (IULN)
- Aspartaataminotransferase (ASAT) (serum glutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT]) ≤ 3 x ULN
- Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminepyrodruivenzuurtransaminase [SGPT]) ≤ 3 x ULN
- Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt een antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt
- Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 x ULN tenzij de patiënt een antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt
- Mogelijkheid om ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes of in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) blok te leveren plus 1 hematoxyline en eosine (H&E) objectglaasje van eerder gearchiveerd invasief urotheelkankerspecimen (en/of mogelijkheid om een tumorbiopsie bij baseline te ondergaan bij patiënten in de uitbreidingsfase cohort)
- Meetbare metastatische of niet-reseceerbare ziekte
- Moet eerder zijn behandeld met een PD-1- of PD-L1-remmer
Moet ten minste één van de volgende geneesmiddelen hebben gekregen (kan gelijktijdig of opeenvolgend met PD-1/PD-L1-remmer zijn toegediend):
- Op platina gebaseerde chemotherapie
- Enfortumab vedotin
Primaire resistentie tegen PD-1/PD-L1-blokkade zoals gedefinieerd door de consensusdefinities van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC):
Voor patiënten die PD-1/PD-L1-blokkade met enkelvoudig middel kregen in de adjuvante setting:
- Moet ≥ 6 weken behandeling met PD-1/PD-L1-blokkade hebben ondergaan
- Herhaling tijdens de behandeling of binnen ≤ 3 maanden na voltooiing van de behandeling
Voor patiënten die een PD-1/PD-L1-blokkade met één middel kregen in de gemetastaseerde setting:
- Moet ≥ 6 weken behandeling met PD-1/PD-L1-blokkade hebben ondergaan
- Progressie binnen ≤ 6 maanden na het starten van de behandeling met PD-1/PD-L1-blokkade als monotherapie met de beste respons van stabiele ziekte
Voor patiënten die een PD-1/PD-L1-blokkade met één middel kregen in de switch-onderhoudsomgeving:
- Moet ≥ 6 weken behandeling met PD-1/PD-L1-blokkade hebben ondergaan
- Progressie binnen ≤ 6 maanden na aanvang van de behandeling met PD-1/PD-L1-blokkade als monotherapie
Voor patiënten die een antilichaam-geneesmiddelconjugaat of cytotoxische chemotherapie plus PD-1/PD-L1-blokkadecombinatie hebben gekregen
- Moet ≥ 6 weken behandeling met PD-1/PD-L1-blokkade hebben ondergaan
- Progressie binnen ≤ 12 maanden na aanvang van de behandeling
- Er zal een geschiktheidsformulier worden ontwikkeld met documentatie van de data van eerdere PD-1/PD-L1-blokkade en een geredigeerd radiologierapport dat de beste respons van stabiele ziekte gedurende < 6 maanden of progressieve ziekte bevestigt)
- Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het verloop van het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Let op: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeursanticonceptie voor de patiënt is
- Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een adequate anticonceptiemethode, te beginnen met de eerste dosis van de onderzoekstherapie tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekstherapie. Let op: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl is en de voorkeursanticonceptie voor de patiënt is
- HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie
- Patiënten die messenger-ribonucleïnezuur (mRNA) COVID-19- en griepvaccins hebben gekregen, worden toegelaten
- Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming met behulp van dezelfde beeldvormingsmodaliteit voor elke beoordeling, magnetische resonantie beeldvorming [MRI] of computertomografie [CT]-scan, gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de behandeling. de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen aanwijzingen hebben voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen, en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling
- Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren
- Patiënten moeten bereid en in staat zijn pillen te slikken
- Vermogen om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben) Opmerking: Patiënten met neuropathie graad ≤ 2 of alopecia graad ≤ 2 vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek . Let op: Als patiënten een grote operatie hebben ondergaan, moeten zij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat zij met de behandeling beginnen
- Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
- Graad ≥ 3 immuungerelateerde bijwerking met eerdere PD-1/PD-L1-blokkade
- Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als CA-4948 en/of pembrolizumab
- Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of hartritmestoornissen die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken
- Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
- Patiënten met carcinomateuze meningitis
- Patiënten met malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de intestinale absorptie zouden verstoren
- Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd
- Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft een huidige pneumonitis
- Heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
- Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend vaccin ontvangen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan
- Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat pembrolizumab een monoklonaal antilichaam is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met pembrolizumab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pembrolizumab. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
- Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] RNA [kwalitatief] is gedetecteerd)
- Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc)
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandeling (CA-4948, pembrolizumab)
Patiënten ontvangen CA-4948 oraal PO BID op dag 1-21 en pembrolizumab IV gedurende 30 minuten op dag 1 van elke cyclus.
Cycli herhalen zich elke 21 dagen gedurende maximaal 2 jaar, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Patiënten ondergaan tijdens het onderzoek bloedmonsterafname, CT, MRI of PET.
Bovendien kunnen patiënten tijdens onderzoek een tumorbiopsie ondergaan.
|
MRI ondergaan
Andere namen:
CT ondergaan
Andere namen:
IV gegeven
Andere namen:
Bloedafname ondergaan
Andere namen:
PET ondergaan
Andere namen:
Gegeven PO
Andere namen:
Onderga tumorbiopsie
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aanbevolen fase 2-dosis (RP2D)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van cyclus 1
|
De RP2D kan worden bepaald als het hoogste dosisniveau, de maximaal getolereerde dosis, of het kan een lagere dosis zijn, gebaseerd op de consensus van de onderzoekers, het Cancer Therapy Evaluation Program en medewerkers van farmaceutische bedrijven.
|
Tot voltooiing van cyclus 1
|
|
Incidentie van bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
AE's worden beoordeeld met behulp van NCI CTCAE v 5.0.
De veiligheid zal worden samengevat door het aantal bijwerkingen en door het aantal en het percentage proefpersonen dat de bijwerkingen ervaart in zowel de dosisescalatie- als de dosisexpansiefase van het onderzoek.
Het veiligheidsoverzicht bevat aantallen en percentages voor het geheel en per AE-type, ernst, ernst, attributie, verwacht of niet.
De toxiciteit zal worden berekend als een samenvattende index voor elke patiënt om meerdere bijwerkingen samen te vatten.
|
Tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
|
Dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: Tot en met voltooiing van cyclus 1
|
Bijwerkingen (AEs) zullen worden beoordeeld volgens de National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v) 5.0.
Het optreden van DLT's, samen met het aantal en het percentage proefpersonen dat DLT's ervaart, zal worden samengevat.
De veiligheid van het combinatieregime zal worden samengevat door het aantal bijwerkingen, evenals door het aantal en het percentage proefpersonen dat de bijwerkingen ervaart in zowel de dosisverhogings- als de expansiecohorten.
De veiligheidssamenvatting zal het aantal en het percentage omvatten voor het totaal en per AE-type, ernst, ernstigheidsgraad, toeschrijving, verwacht of niet.
Bovendien zal de toxiciteitsindex worden berekend als een samenvattende index voor elke patiënt om meerdere AEs samen te vatten.
|
Tot en met voltooiing van cyclus 1
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Met 9 weken
|
ORR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten dat na 9 weken een complete respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikt volgens de criteria van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
Het aantal bevestigde responsen wordt gerapporteerd samen met een overeenkomstig tweezijdig 95% Wilson-betrouwbaarheidsinterval (CI) en de p-waarde wordt gerapporteerd op basis van de binomiale exacte test.
|
Met 9 weken
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Bij de initiële behandeling tot progressie of overlijden tot 2 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
|
PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de initiële behandeling tot eventuele progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Kaplan-Meier-schattingen van de mediane PFS-tijd zullen worden gepresenteerd samen met tweezijdige 95% BI's berekend volgens Brookmeyer en Crowley.
De frequentie (aantal en percentage) van deelnemers met een gebeurtenis (progressie of overlijden) en censuurredenen worden gepresenteerd (levend, intrekking van toestemming, verloren voor follow-up).
|
Bij de initiële behandeling tot progressie of overlijden tot 2 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
|
|
Totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Bij aanvang van de onderzoeksbehandeling tot overlijden tot 2 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
|
OS wordt gedefinieerd als de duur vanaf de eerste datum van de onderzoeksbehandeling tot de datum van overlijden.
Kaplan-Meyer-schattingen van de mediane OS zullen worden gepresenteerd samen met tweezijdige 95% BI's berekend volgens Brookmeyer en Crowley. de frequentie van deelnemers aan een evenement en censuurredenen zullen worden gepresenteerd.
|
Bij aanvang van de onderzoeksbehandeling tot overlijden tot 2 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
|
|
Duur van de respons (DOR)
Tijdsspanne: Bij de eerste respons op progressie of overlijden tot 2 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
|
DOR wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste documentatie van de respons tot de eerste documentatie van progressie van de ziekte of overlijden als gevolg van welke oorzaak dan ook, bij afwezigheid van gedocumenteerde progressie van de ziekte.
Kaplan-Meier-schattingen van de mediane DOR-tijd zullen worden gepresenteerd samen met tweezijdige 95% BI's berekend volgens Brookmeyer en Crowley.
De frequentie van deelnemers aan een evenement en censuurredenen worden gepresenteerd.
|
Bij de eerste respons op progressie of overlijden tot 2 jaar na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
|
|
2IR-scores
Tijdsspanne: Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
De 2IR-score zal worden berekend met behulp van de gemiddelde expressieniveaus van de adaptieve immuunrespons en pro-tumorigene ontstekingsgensignaturen uit het transcriptoomprofiel bij aanvang en tijdens de behandeling dat voor elk individu is afgeleid.
Er zal een gepaarde t-test worden gebruikt om te testen of er een toename is in de 2IR-score vanaf de uitgangswaarde tot de tijdstippen tijdens de behandeling.
Univariabele logistische regressiemodellen zullen worden aangepast voor responsvariabelen met ofwel een 2IR-score bij aanvang, ofwel een verandering in de 2IR-score als continue covariabelen.
Proportioneel gevaar (PH) Cox-regressiemodellen voor PFS en OS zullen ook worden uitgerust met een 2IR-score, hetzij bij aanvang, hetzij als tijdsafhankelijke continue covariabelen.
|
Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Klinisch voordeelpercentage (CBR)
Tijdsspanne: Met 9 weken
|
CBR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten dat een CR of PR bereikt volgens de RECIST 1.1-criteria na 9 weken, of een stabiele ziekte na 9 weken, vergezeld van een reductie van hrCRP met 1,5 of meer.
CBR zal worden gerapporteerd samen met een corresponderend tweezijdig 95% Wilson BI en de p-waarde zal worden gerapporteerd op basis van de binomiale exacte test.
|
Met 9 weken
|
|
Hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP)
Tijdsspanne: Met 9 weken
|
Het CRP-responspercentage wordt gedefinieerd als het bereiken van een ≥ 1,5-voudige reductie in CRP na 9 weken.
Het CRP-responspercentage wordt gerapporteerd samen met een overeenkomstig tweezijdig 95% Wilson BI en de p-waarde wordt gerapporteerd op basis van de binomiale exacte test.
Er zullen ook lineaire gemengde modellen worden toegepast voor vergelijkingen tussen patiënten die wel en geen objectieve respons bereiken, en tussen patiënten die wel en geen klinisch voordeel bereiken.
Willekeurige effecten met een autoregressief model van orde 1 zullen worden opgenomen om de correlatie van herhaalde metingen te beschrijven.
Univariabele PH Cox-regressiemodellen voor PFS en OS zullen ook worden uitgerust met hsCRP-niveaus, hetzij bij aanvang, hetzij als een tijdsafhankelijke continue covariabele.
|
Met 9 weken
|
|
Cyotkinen en chemokinen
Tijdsspanne: Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
Lineaire gemengde modellen zullen ook worden gebruikt voor vergelijkingen tussen patiënten die wel en geen objectieve respons bereiken, en tussen patiënten die wel en geen klinisch voordeel bereiken.
Willekeurige effecten met een autoregressief model van orde 1 zullen worden opgenomen om de correlatie van herhaalde metingen te beschrijven.
Residuele plots zullen worden gebruikt om modelaannames te controleren.
Univariabele PH Cox-regressiemodellen voor PFS en OS zullen ook worden uitgerust met cytokine- en chemokineniveaus, hetzij bij aanvang, hetzij als tijdsafhankelijke continue covariaten.
Schoenfeld-residuen zullen worden gebruikt om de PH-aanname te controleren.
P-waarden worden aangepast met een percentage valse ontdekkingen van 5%.
|
Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
|
Multiplex immunohistochemische markers
Tijdsspanne: Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
Een gepaarde t-test zal worden gebruikt om te testen of er sprake is van een afname van het aantal SPP1+ MoMacs en een toename van het aantal intratumorale T-cellen vanaf de uitgangswaarde tot de tijdstippen waarop de behandeling plaatsvindt.
Univariabele logistische regressiemodellen zullen worden aangepast voor ORR en CBR als responsvariabelen, met markerniveaus bij aanvang of verandering in markerniveaus als continue covariabelen.
PH Cox-regressiemodellen voor PFS en OS zullen ook worden uitgerust met markerniveaus, hetzij bij aanvang, hetzij als tijdsafhankelijke continue covariabelen.
Schoenfeld-residuen zullen worden gebruikt om de PH-aanname te controleren.
P-waarden worden aangepast met een percentage valse ontdekkingen van 5%.
|
Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
|
PD-L1-expressie
Tijdsspanne: Tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
Univariabele logistische regressiemodellen zullen worden aangepast voor ORR en CBR als responsvariabelen met PD-L1-expressie als continue covariabele.
Univariabele PH Cox-regressiemodellen voor PFS en OS zullen worden uitgerust met PD-L1-expressie als continue covariaat.
Schoenfeld-residuen zullen worden gebruikt om de PH-aanname te controleren.
|
Tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
|
Tumormicro-omgevingsmarkers (TME).
Tijdsspanne: Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
Er zal een gepaarde t-test worden gebruikt om te testen of er een afname is in het aantal SPP1+ CD68+-cellen en een toename in het aantal C1QC+ CD68+-cellen vanaf de uitgangssituatie tot aan de tijdstippen waarop de behandeling wordt gestart.
Univariabele logistische regressiemodellen zullen worden aangepast voor ORR en CBR als responsvariabelen met ofwel TME-markers bij aanvang ofwel verandering in TME-markerniveaus als continue covariaten.
PH Cox-regressiemodellen voor PFS en OS zullen worden uitgerust met TME-markers, hetzij bij aanvang, hetzij als tijdsafhankelijke continue covariaten.
Schoenfeld-residuen zullen worden gebruikt om de PH-aanname te controleren.
P-waarden worden aangepast met een percentage valse ontdekkingen van 5%.
|
Bij baseline en tot 2 jaar na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
|
|
Extracellulaire blaasjes en deeltjes (EVPs)
Tijdsspanne: In week 1 van cyclus 1-3
|
Er zal gebruik worden gemaakt van lineaire gemengde modellen voor longitudinale vergelijkingen, univariabele logistische regressie voor associaties met ORR en CBR, en proportionele hazard Cox-modellen (inclusief tijdsafhankelijke covariaten) voor PFS en OS.
Modelaannames zullen worden geëvalueerd met behulp van residu-diagnostiek, waaronder Schoenfeld-residuen voor PH-modellen.
Er zal een false discovery rate-correctie van 5% worden toegepast voor meervoudige testcorrectie.
EVP-afgeleide moleculaire handtekeningen (ook wel het secretoom genoemd) kunnen aanvullende, niet-redundante inzichten bieden die verder gaan dan die vastgelegd door Olink, immunohistochemie en ruimtelijke transcriptomica, en kunnen circulerende surrogaten van behandelingsrespons of resistentie identificeren.
|
In week 1 van cyclus 1-3
|
|
Cytometrie door tijd-van-vlucht
Tijdsspanne: In week 1 van cyclus 1-3
|
Wordt geanalyseerd met behulp van geavanceerde technieken die zijn ontwikkeld bij het National Institute of Health en Mount Sinai, gericht op het modelleren van variantie en cellulaire abundantie van deze celpopulaties.
De hiërarchische aard van de classificatie en identificatie van celtypen maakt het mogelijk te karakteriseren en te identificeren welke populaties worden beïnvloed door de behandeling en geassocieerd zijn met respons in de periferie, in tegenstelling tot de gegevens verkregen op de tumorlocatie (lokaal), die wordt geïdentificeerd met ruimtelijke assays.
|
In week 1 van cyclus 1-3
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Matthew D Galsky, Mount Sinai Hospital
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
5 mei 2025
Primaire voltooiing (Geschat)
1 juni 2027
Studie voltooiing (Geschat)
1 juni 2027
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
31 mei 2024
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
31 mei 2024
Eerst geplaatst (Werkelijk)
3 juni 2024
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
31 augustus 2026
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
28 augustus 2026
Laatst geverifieerd
1 augustus 2026
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Carcinoom
- Carcinoom, overgangscel
- Onderzoekstechnieken
- Klinische laboratoriumtechnieken
- Diagnostische technieken en procedures
- Diagnose
- Chirurgische procedures, operatief
- Cytologische technieken
- Cytodiagnose
- Diagnostische technieken, chirurgisch
- Chemie -technieken, analytisch
- Spectrumanalyse
- Biopsie
- Exemplaarbehandeling
- pembrolizumab
- Magnetische resonantiespectroscopie
- CA-4948
Andere studie-ID-nummers
- NCI-2024-04436 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- 10636 (Andere identificatie: CTEP)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
JA
Beschrijving IPD-plan
NCI streeft ernaar gegevens te delen in overeenstemming met het NIH-beleid.
Voor meer details over hoe gegevens uit klinische onderzoeken worden gedeeld, gaat u naar de link naar de beleidspagina voor het delen van gegevens van de NIH.
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .