Eksploratorisk klinisk undersøgelse af anden-generations CD19/BCMA chimerisk antigen receptor NK-celleinjektion i behandling af pædiatriske B-celle-relaterede autoimmune sygdomme

Inklusionskriterier:

• Fælles inklusionskriterier:

  1. Informeret samtykke: Deltageren (og værge, hvis deltageren er mindreårig) skal give skriftligt informeret samtykke, hvilket indikerer forståelse af studieformålet og procedurerne samt villighed til at deltage.
  2. Hjertefunktion: Ekkokardiografi viser ingen signifikante strukturelle abnormaliteter og venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 55%.
  3. Levefunktion: ALT ≤ 3 × ULN (undtagen når forhøjelse skyldes inflammatorisk myopati); AST ≤ 3 × ULN (undtagen når forhøjelse skyldes inflammatorisk myopati); Total bilirubin ≤ 2,0 × ULN (≤ 3,0 × ULN tilladt for Gilberts syndrom).
  4. Nyrefunktion: eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m². (Deltagere med eGFR < 30 ml/min/1,73 m² og/eller dem, der modtager nyreerstatningsterapi, kan betragtes som egnet, hvis undersøgeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren eller værgen giver fuldt informeret samtykke.)
  5. Lungefunktion: Ingen alvorlig lungesygdom, og SpO₂ ≥ 92%.
  6. Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende medicinsk acceptabel prævention eller praktisere afholdenhed under studiebehandlingsperioden og i mindst 12 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen.

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier

SLE:

1. Alder ≥ 5 år.
2. Opfylder 2012 SLICC eller 2019 EULAR/ACR klassifikationskriterier for SLE.

3. Skal opfylde mindst én af følgende adækvate behandlingsbetingelser:

   1. Behandlet med glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag prednison eller ækvivalent) plus et eller flere immunmodulerende midler (herunder cyclophosphamid, MMF, azathioprin, methotrexat, cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, leflunomid, thalidomid, belimumab eller rituximab) i mindst 3 måneder.
   2. Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis undersøgeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren (eller værge, hvis mindreårig) giver fuldt informeret samtykke.
   3. Patienter, der ikke kan nedtrappe glukokortikoider til ≤5 mg/dag efter 6 måneders konventionel terapi.
4. SLE-sygdomsaktivitet: SLEDAI-2K score ≥ 6.
5. Ingen forekomst af makrofagaktiveringssyndrom inden for 1 måned før screening.

MDR-SRNS

1. Alder ≥3 år, mand eller kvinde.
2. Diagnosticeret med SRNS i henhold til 2021 Kidney Disease: Improving Global Outcomes #KDIGO# retningslinjer;

3. Skal opfylde mindst én af følgende adækvate behandlingsbetingelser:

   1. har ikke opnået et komplet respons efter 12 måneders behandling med to standarddoser af hormonerstatningslægemidler med forskellige virkningsmekanismer eller tilbagefald af sygdomsaktivitet efter remission (mindst et af de to lægemidler er en calcineurinhæmmer såsom cyclosporin eller tacrolimus, andre erstatningslægemidler inkluderer Mycophenolate Mofetil, cyclophosphamid, Taitacept eller rituximab).
   2. hvis ingen remission er opnået efter 3 til 6 måneders adækvat behandling med én calcineurinhæmmer. Forskeren vurderer, at fordelene opvejer risiciene, og patienten eller værgen har givet fuldt informeret samtykke, kan patienten overvejes til inklusion.
   3. Patienter med andre sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, der kræver langvarig systemisk behandling med glukokortikoider eller immunosuppressiva, kan overvejes til inklusion efter at undersøgeren har fastslået, at fordelene opvejer risiciene, og patienten eller værgen har givet fuldt informeret samtykke.
   4. Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis undersøgeren vurderer, at den potentielle fordel opvejer risikoen, og deltageren (eller værge, hvis mindreårig) giver fuldt informeret samtykke.
4. Nyrebioøstomi blev udført, og den patologiske type blev fastslået at være minimal lesions nefropati (MCD) eller fokal segmental glomerulosklerose (FSGS);

IgA-nefropati

1. Alder: ≥ 5 år, mand eller kvinde;
2. IgA-nefropati patologisk bekræftet ved nyrebioøstomi;

3. Angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACE) eller angiotensinreceptorblokker (ARB) behandlet i mindst 3 måneder og opfylder mindst et af følgende krav:

   1. Kombination eller sekventiel behandling med steroider og mindst ét immunosuppressivt eller biologisk lægemiddel i ≥ 3 måneder; og 24-timers urinproteinmængde ≥500mg eller UPCR≥0,5mg/mg;
   2. >50% fald i eGFR inden for 3 måneder;
   3. Patienter, der ikke kan tolerere konventionel behandling, og hvor undersøgeren fastslår, at fordelene opvejer risiciene, og som har opnået fuldt informeret samtykke fra patienten eller værgen, kan overvejes til inklusion;
4. Udeluk emner med andre sekundære årsager; udeluk patienter med ukontrolleret blodtryk.

Refraktær/Tilbagevendende/Progressiv Systemisk Sklerose:

1. Alder: ≥ 5 år, mand eller kvinde;
2. Sklerodermi, der opfylder 2013 ACR klassifikationskriterier
3. Positiv sklerodermi-relaterede antistoffer.
4. Modificeret Rodnan Hudscore (mRSS) ≥ 15 (totalscore 51).

5. Skal opfylde mindst én af følgende adækvate behandlingsbetingelser:

   1. Behandlet med glukokortikoider (≥0,5 mg/kg/dag) plus mindst ét immunmodulerende middel (herunder antimalariamidler, cyclophosphamid, azathioprin, mycophenolate mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin eller biologiske lægemidler såsom rituximab, belimumab, thalidomid) i mere end 3 måneder uden signifikant forbedring.
   2. Opfylder kriterier for hurtigt progressiv sygdom (se Bilag 1) og er uresponsiv over for standardterapi; deltager kan inkluderes, hvis undersøgeren fastslår, at potentiel fordel opvejer risiko, og informeret samtykke er opnået.
   3. Patienter, der ikke kan tolerere konventionel terapi, kan være berettigede, hvis undersøgeren fastslår, at potentiel fordel opvejer risiko, og informeret samtykke er opnået.
6. Tilstedeværelse af alvorlig pulmonal arteriel hypertension (PAH), defineret som et gennemsnitligt pulmonalt arterielt tryk >45 mmHg, eller anden alvorlig involvering af større organer vil blive udelukket.

Refraktær/Tilbagevendende ANCA-associeret Vaskulitis:

1. Alder: ≥ 5 år, mand eller kvinde;
2. Opfylder diagnostiske kriterier for ANCA-associeret vaskulitis i henhold til 2007 European Medicines Agency (EMA) algoritme eller 2022 ACR/EULAR klassifikationskriterier, herunder mikroskopisk polyangiitis (MPA) og granulomatose med polyangiitis (GPA).
3. Har modtaget glukokortikoider (≥1 mg/kg/dag) i kombination med mindst ét immunosuppressivt eller biologisk middel (herunder cyclophosphamid, rituximab, azathioprin, mycophenolate mofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, belimumab, telitacicept, etc.) i mindst 3 måneder uden at opnå vedvarende remission, eller har oplevet tilbagefald efter remission; eller opfylder kriterier for alvorlig vaskulitis (Bilag 1), med utilstrækkeligt respons på standardbehandling, og kan overvejes til inklusion, hvis undersøgeren fastslår, at de potentielle fordele opvejer risiciene, og patienten eller juridisk værge giver fuldt informeret samtykke.
4. Bevis for aktiv vaskulitis, der opfylder følgende kriterier: For deltagere <18 år: Pediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) ≥10 (totalscore 63); For deltagere ≥18 år: Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) ≥10 (totalscore 63); hvilket indikerer aktiv vaskulitis.
5. Udelukkelseskriterium: Tilstedeværelse af alveolær blødning, der kræver respiratorstøtte i mere end én uge.

Udelukkelseskriterier:

1. Emner med kendte alvorlige allergiske reaktioner, overfølsomhed, kontraindikation over for nogen medicin under forsøget (cyclophosphamid, tocilizumab), eller emner med historie for alvorlige allergiske reaktioner.
2. Ukontrollerbar infektion eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ved screening.
3. Emner med grad III eller IV hjertesvigt (NYHA klassifikation).
4. Har en historie med medfødt hjertesygdom eller akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening; Eller alvorlige arytmier (herunder flerkildet hyppig supraventrikulær takykardi, ventrikulær takykardi, etc.); Eller kombineret med moderat til massiv pericardieeffusion, alvorlig myokarditis, etc; Eller patienter med ustabile vitale tegn, der har brug for hypertensionslægemidler.
5. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) positiv og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer større end det normale referenceværdiområde; Eller hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og perifert blod hepatitis C virus (HCV) RNA titer større end det normale referenceværdiområde; Eller positiv for humant immundefektvirus (HIV) antistoffer; Eller syfilistest positiv; Eller cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv.
6. Historie med alvorlig herpesinfektion før screening, såsom herpesencefalitis, okulær herpes eller dissemineret herpes; Tegn på herpes eller varicella-zoster virusinfektion (især skoldkopper, helvedesild) inden for 12 uger før screening.
7. Patienter med aktiv central nervesystemsygdom.
8. Patienter med maligne sygdomme såsom tumorer før screening.
9. Sekundær eller medfødt immundefekt.
10. Historie med enhjerte-, endokrin-, hæmatologisk-, lever-, immunologisk-, metabolisk-, urologisk-, lunge-, neurologisk-, dermatologisk-, psykiatrisk og nyresygdom eller anden større medicinsk tilstand, der ville forhindre administration af KN5601-K, undtagen lupus.
11. Modtaget transplantation af fast organ eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 3 måneder før screening; Akut graft-versus-host sygdom (GVHD) af grad 2 eller højere var til stede inden for 2 uger før screening.
12. Modtaget levende vaccine inden for 4 uger før screening.
13. Testet positiv i blodgraviditetstest.
14. Patienter, der havde deltaget i andre kliniske forsøg og modtaget enhver intervention inden for 3 måneder før inklusion.
15. Enhver unormal laboratorietestresultat, som undersøgeren vurderer er klinisk signifikant og forhindrer emnet i at deltage i studiet. Laboratorietestværdier, der er uden for område og ikke af klinisk signifikans, vil ikke blive betragtet som udelukkelseskriterier.
16. Enhver situation, som undersøgerne vurderer, kan øge risiciene for emnerne eller forstyrre det kliniske forsøgs resultat