Allogeneiske CD19-CAR-NK-celler hos patienter med refraktær myasthenia gravis

Inklusionskriterier:

• Alder 18-65 år, inklusive grænseværdien, ingen kønsbegrænsning;
• MGFA klinisk klasse II-IV;
• Anti-acetylcholinreceptor-antistof (AChR-Ab) viser positiv;
• Villig til at deltage i studiet, forstå og underskrive informeret samtykkeformular (ICF).

• Baselinekarakteristika - alle skal være opfyldt:

  1. Refraktære MG-patienter: Opfyld diagnostiske kriterier i de kinesiske retningslinjer for diagnostik og behandling af MG (2020-udgaven). På baggrund af typiske MG-kliniske træk (fluktuerende muskelsvaghed) kan en diagnose stilles, hvis nogen af følgende tre punkter er opfyldt, inklusive farmakologisk undersøgelse, elektrofysiologiske karakteristika og serum anti-AChR-antistoftest. Andre sygdomme skal også udelukkes.
  2. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) score ≥ 6, med okulær delscore < 50 % af totalen.

• Diagnostiske kriterier: Opfyldelse af en af følgende fire betingelser:

  1. Efter en tilstrækkelig dosis og fuldt forløb af mindst to konventionelle immunterapier (inklusive både kortikosteroider og ikke-steroide immunosuppressiva) og mindst en komplet behandlingscyklus med et biologisk middel (efgartigimod, eculizumab, rituximab eller telitacicept) forbliver post-interventionsstatus (PIS) uændret eller forværres.
  2. Efter en tilstrækkelig dosis og fuldt forløb af mindst to konventionelle immunterapier (inklusive både kortikosteroider og ikke-steroide immunosuppressiva) og mindst en komplet behandlingscyklus med et biologisk middel forbedres PIS, men MG-ADL-scoren er stadig ≥6 og vedvarer i mindst seks måneder.
  3. Efter en tilstrækkelig dosis og fuldt forløb af mindst to konventionelle immunterapier (inklusive både kortikosteroider og ikke-steroide immunosuppressiva) og mindst en komplet behandlingscyklus med et biologisk middel viser PIS remission eller forbedring; men under regulær nedtrapning af immunoterapilægemidler oplever patienten ≥2 forværringer pr. år med en MG-ADL-score ≥6.
  4. På trods af behandling med multiple immunterapier - inklusive intravenøs immunoglobulin (IVIG), plasmaudskiftning og højdosis intravenøs methylprednisolon (IVMP) - samt aggressiv infektionskontrol efter en myasthenisk krise forbliver patienten ude af stand til at vænnes fra mekanisk ventilation i mere end 14 dage på grund af respiratorisk muskelsvaghed forårsaget af MG.
• Inden for 30 dage før indskrivning: glucocorticosteroid uændret i 1 måned, immunosuppressiva i 3 måneder, pyridostigmin i 2 uger og stabil MG-ADL-score i 1 måned.

Bemærk: 1. "To konventionelle immunterapier" består af en kortikosteroid plus et ikke-steroide immunosuppressivum. 2. "Tilstrækkelig dosis for et fuldt forløb" er defineret som følger: 1) Kortikosteroid: 0,5-1,0 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i ≥ 8 uger. 2) En af følgende ikke-steroide immunosuppressiva taget i den specificerede minimumsvarighed: A. Azathioprin: 1,5-2,5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i 2-3 dividerede doser i ≥ 24 uger. B. Methotrexat: 15 mg en gang ugentligt i ≥ 24 uger. C. Mycophenolat mofetil: 0,75-1,00 g to gange dagligt i ≥ 24 uger. D. Cyclophosphamid: 400-800 mg intravenøst hver uge ELLER 100 mg/dag oralt i to dividerede doser, med en kumulativ dosis ≥ 15 g. E. Tacrolimus: 2-3 mg/dag med mindst et trough-niveau ≥ 4,8 ng/mL i ≥ 12 uger. F. Cyclosporin: 2-4 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i to dividerede doser, med mindst et fastende trough-niveau ≥ 100 ng/mL i ≥ 24 uger. 3. Manglende gennemførelse af den fulde dosis og varighed af enhver konventionel immunterapi på grund af kontraindikationer, komorbiditeter eller manglende tolerance for lægemiddelbivirkninger betragtes som ækvivalent med at have en utilstrækkelig respons efter gennemførelse af en fuld dosis og varighed af den konventionelle immunterapi. 4. Biologiske midler inkluderer efgartigimod, eculizumab, rituximab og telitacicept.

Eksklusionskriterier:

• Modtaget IVMP, IVIG eller TPE inden for de 2 måneder før det aktuelle besøg;
• Ikke i stand til at samarbejde om at fuldføre MG-ADL, QMG eller Quantitative QMG-spørgeskema.
• Vurderet af en seniorkliniker at have en af følgende: 1) Alvorlig eller kronisk urinvejsinfektion; 2) Tidligere historie med tilbagevendende infektioner; 3) Tidligere allergi over for ethvert humanafledt biologisk lægemiddel; 4) Depression, selvmordstanker eller anden psykiatrisk lidelse;
• Patienter med aktiv infektion, såsom herpes zoster, HIV, aktiv tuberkulose eller aktiv hepatitis.
• Rituximab inden for 6 måneder, eculizumab inden for 3 måneder eller efgartigimod inden for 1 måned før indskrivning.
• Modtaget ethvert levende vaccine inden for 3 måneder før screening eller planlagt vaccination under studiet.
• Deltagere anset for uegnede til deltagelse i dette forsøg af undersøgeren (f.eks. alvorlig psykiatrisk sygdom).