Placebo-effekt ved elektrisk stimulering af rygmarven mod smerter (PISCES)

1. INTRODUKTION OG RATIONALE

   SCS er en etableret og sikker, minimalt invasiv behandling til patienter med terapi-resistente kroniske neuropatiske smerter (1-3). Behandlingen er baseret på udviklingen af ​​gate-control teorien præsenteret i midten af ​​1960'erne som en måde at dæmpe smerteimpulser på rygmarvsniveau (4). SCS-behandling involverer indsættelse af elektrode(r) i epiduralrummet, der leverer svag elektrisk stimulation til rygmarvens dorsale kolonner for at blokere smerteimpulser, der rejser til hjernen. Hos patienter, der oplever tilstrækkelig smertelindring (sædvanligvis smertereduktion over 50%) i løbet af en testperiode, placeres en intern pulsgenerator (IPG) under huden og tilsluttes elektroden/elektroderne. Patienter med kroniske neuropatiske smerter kan opleve smertelindring med SCS, når andre mere invasive, kirurgiske og konservative behandlinger er blevet forsøgt og syntes at være ineffektive (5).

   Den mest almindelige tilstand, der behandles med SCS, er vedvarende neuropatiske ryg- og/eller bensmerter efter lumbale spinaloperationer, såsom lumbal discektomi (6-8). Op til 20 % af patienterne, der har gennemgået en lumbal spinaloperation for degenerative tilstande, udviser nye eller vedvarende lænde-/bensmerter, hvilket fører til nedsat funktionalitet og nedsat livskvalitet (9-10). Denne tilstand kaldes persistent spinal pain syndrome type 2 (PSPS2, tidligere kendt som mislykket rygkirurgi syndrom). Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) med SCS har vist langvarig smertereduktion på op til 70-80% i denne patientgruppe (11-16). I disse studier er effektiviteten af ​​SCS baseret på enten at sammenligne forskellige former for stimulation (11,13,14) eller sammenligne SCS med reoperationer og medicinbehandlinger (15-17). Imidlertid manglede placebo/sham-kontrollerede undersøgelser, der sammenlignede aktiv stimulation med inaktiv stimulation, indtil for nylig, da traditionel SCS var afhængig af, at patienten følte stimulationen (paræstesi), hvilket gjorde det umuligt at udføre blindede undersøgelser, hvor patienten ikke ved, om stimulationen er tændt eller slukket. Dette har udgjort en stor ulempe i forhold til styrken af ​​den videnskabelige evidens for effekten af ​​SCS-behandling, da man ved, at placeboeffekten er signifikant ved kirurgiske behandlinger (18-19).

   Nye SCS-behandlinger mod smerter, hvor patienten ikke længere oplever paræstesi, er blevet udviklet i de senere år, som gør det muligt at udføre sham-kontrollerede undersøgelser (20). Et nyligt offentliggjort studie viste ingen signifikant forskel mellem SCS og simuleret stimulering i langsigtet smertelindring og forbedring af fysisk funktion hos patienter med PSPS2, hvilket rejser tvivl om effektiviteten og anvendelsen af ​​behandlingen, som er dyr på grund af høje materialeomkostninger (21). . Denne enkelt undersøgelse har dog væsentlige metodiske mangler (22-24). Dette nødvendiggør yderligere sham-kontrollerede undersøgelser for at fastslå, om SCS er en passende behandling for kroniske smerter. Formålet med det aktuelle studie er at sammenligne den langsigtede effekt af paræstesi-fri SCS med en falsk behandling (ingen stimulering) til at reducere neuropatiske smerter hos patienter med PSPS2. Det er en hypotese, at SCS-behandling vil være overlegen sammenlignet med behandling med simuleret stimulering.

2. MÅL

   Primært mål: At sammenligne aktiv undertærskel-SCS med simuleret stimulering for at reducere neuropatiske bensmerter.

   Sekundære mål: At sammenligne subthreshold SCS med sham stimulation på:

   1. livskvalitet
   2. fysisk funktion
   3. søvnkvalitet
   4. brug af medicin
   5. vende tilbage til arbejdet
3. STUDIEDESIGN

Dette er et internationalt, multicenter, dobbeltblindt, randomiseret, sham-kontrolleret undersøgelse. Patienter, der vurderes som kandidater til SCS, vil efter et positivt testforsøg blive implanteret med det ikke-genopladelige Boston Alpha Prime-system (Boston Sci, Marlborough, MA, USA), hvilket giver aktive subtærskelstimuleringsformer, som patienten ikke føler (dvs. paræstesifri) ) og har vist sig at være effektive til at reducere kroniske neuropatiske smerter (25-27). Ifølge standard klinisk praksis implanteres forskningsdeltagere med elektrode(r) under en indledende operation, som indsættes i epiduralrummet bag rygmarvens dorsale kolonner med det formål at opnå den bedst mulige dækning af det smertefulde område. Efterfølgende gennemgår patienterne en forsøgsfase på 2 uger med en ekstern IPG for at afgøre, om behandling med en subtærskelstimulering giver tilstrækkelig smertelindring (over 50 % smertereduktion). Hvis der ikke opleves tilstrækkelig smertelindring under forsøgsfasen, fjernes elektroden/elektroderne, og patienten udelukkes fra yderligere undersøgelsesdeltagelse. Hos patienter, der reagerer med tilstrækkelig smertelindring, placeres en permanent IPG under huden og forbindes til elektroden/elektroderne. Patienter vil derefter blive randomiseret til enten den aktive subtærskelstimulerings- eller sham-stimuleringsgruppe. Efter randomisering vil patienter gennemgå en fire-ugers periode, hvor stimuleringsindstillinger vil blive optimeret, og patienter kan komme sig fra deres operation.

Efter optimeringsperioden vil patienter modtage enten subtærskel eller falsk stimulering i overensstemmelse med randomiseringen. Den subtærskelstimuleringsform, der vil blive brugt, vil være baseret på patientrespons i form af optimal smertereduktion i løbet af 2-ugers forsøget og 4-ugers optimeringsperioden. Patienter kan bruge enhver af de undertærskelstimuleringsformer eller kombinationer, der er tilgængelige i Alpha Prime-systemet. Efter 3 måneder vil patienterne skifte til den anden stimulationsgruppe efter et crossover-design, hvor de vil modtage den anden stimulationsform indtil 6-måneders opfølgningen (28). Efterfølgende vil patienter modtage den stimuleringsform, de fandt mest effektiv, i yderligere 6 måneder indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Både lægen, der implanterede systemet, og patienten vil være uvidende om den modtagne stimuleringstype (et dobbeltblindt design) under hele undersøgelsesperioden. Patienter vil være opmærksomme på, at de vil modtage to forskellige stimuleringsformer, mens de er uvidende om, at en af ​​stimuleringsformerne er falsk stimulation. Aktivering/deaktivering og programmering af stimulationen vil blive udført af en forskningssygeplejerske, som som den eneste i undersøgelsen er klar over, hvilken gruppe patienten tilhører. Tilmeldte forsøgspersoner vil blive bedt om at udfylde flere spørgeskemaer før deres procedure og ved rutinemæssige opfølgningsbesøg efter 3, 6 og 12 måneder. Efter afslutning af undersøgelsen ved 12-måneders opfølgning, vil blinding blive ophævet, og patienter kan modtage enhver stimuleringsform, der er tilgængelig i Boston Alpha Prime-systemet.

REFERENCER

1. Deer TR, Mekhail N, Provenzano D, et al. Den passende brug af neurostimulering af rygmarven og det perifere nervesystem til behandling af kroniske smerter og iskæmiske sygdomme: Konsensusudvalget for Neuromodulation Appropriateness. Neuromodulation. 2014;17:515-550.
2. Gatzinsky K. Rygmarvsstimulering. I: Knotkova H, Rasche D, red. Lærebog i neuromodulation: principper, metoder og kliniske anvendelser. New York: Springer; 2015:35-52.
3. Zheng Y, Liu CW, Hui Chan DX, et al. Kroniske smerter: En systematisk gennemgang af randomiserede kontrollerede undersøgelser af høj kvalitet med langsigtet opfølgning. Neuromodulation. 2023; 26: 1276-1294.
4. Melzack R, Wall PD. Smertemekanismer: en ny teori. Videnskab. 1965;150:971-979.
5. Guzzi, G., Della Torre, A., La Torre, D., Volpentesta, G., Stroscio, C. A., Lavano, A., & Longhini, F. (2022, oktober). Rygmarvsstimulering ved kronisk lænderygsmerter: mekanismer for modulering, tekniske funktioner og klinisk anvendelse. Healthcare 2022, 10(10), 1953.
6. Amirdelfan K, Webster L, Poree L, et al. Behandlingsmuligheder for mislykkede rygkirurgiske syndrompatienter med refraktære kroniske smerter: en evidensbaseret tilgang. Rygrad. 2017;42:S41-S52.
7. Rigoard P, Gatzinsky K, Deneuville J-P, et al. Optimering af håndtering og resultater af mislykket rygkirurgi syndrom: en konsensuserklæring om definition og skitser for patientvurdering. Pain Res Management. 2019, artikel-id 3126464.
8. Gatzinsky K, Eldabe S, Deneuville J-P, et al. Optimering af håndteringen og resultaterne af mislykket rygkirurgi syndrom: Et forslag til en standardiseret multidisciplinær teambehandlingsvej, Pain Res Manag. 2019, artikel-id 8184592.
9. Parker SL, Mendenhall SK, Godil SS, et al. Forekomst af lænderygsmerter efter lumbal discektomi for diskusprolaps og dens effekt på patientrapporterede resultater. Clin Orthop Relat Res. 2015;473:1988-1999.
10. Weir S, Samnaliev M, Kuo T-C, et al. Forekomsten og sundhedsomkostningerne for vedvarende postoperative smerter efter lændehvirvelsøjleoperation i Storbritannien: en kohorteundersøgelse ved hjælp af Clinical Practice Research Datalink (CPRD) og Hospital Episode Statistics (HES). BMJ åben. 2017;7:e017585.
11. Kapural L, Yu C, Doust MW, et al. Ny 10 kHz højfrekvent terapi (HF10 terapi) er overlegen i forhold til traditionel lavfrekvent rygmarvsstimulering til behandling af kroniske ryg- og bensmerter: SENZA-RCT randomiseret kontrolleret forsøg. Anæstesi. 2015;123:851-860.
12. Veizi E, Hayek SM, North J, et al. Rygmarvsstimulering (SCS) med anatomisk styret (3D) neural målretning viser overlegen lindring af kronisk aksial lænderygsmerter sammenlignet med traditionel SCS - LUMINA-studie. Smerte Med. 2017;18:1534-1548.
13. Deer T, Slavin KV, Amirdelfan K, et al. Succes ved brug af neuromodulation med BURST (SUNBURST) undersøgelse: Resultater fra et prospektivt, randomiseret kontrolleret forsøg med en ny burst-bølgeform. Neuromodulation. 2018;21:56-66.
14. Mekhail N, Levy RM, Deer TR, et al. Langsigtet sikkerhed og effekt af lukket-loop-rygmarvsstimulering til behandling af kroniske ryg- og bensmerter (Evoke): et dobbeltblindt, randomiseret, kontrolleret forsøg. Lancet Neurol. 2020;19:123-134.
15. North R, Kidd D, Farrokhi F, Piantadosi S. Rygmarvsstimulering versus gentagen lumbosakral rygsøjleoperation for kronisk smerte: et randomiseret, kontrolleret forsøg. Neurokirurgi. 2005;56:98-106.
16. Kumar K, Taylor RS, Jacques L, Eldabe S, Meglio M, et al. Rygmarvsstimulering versus konventionel medicinsk behandling af neuropatisk smerte: Et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg hos patienter med mislykket rygkirurgi syndrom. Smerte. 2007;132:179-188.
17. Deer T, Gilligan C, Falowski S, et al. Behandling af refraktære lænderygsmerter ved hjælp af passiv genopladning hos patienter uden muligheder for korrigerende kirurgi: Fund og resultater fra DISTINCT-studiet, et prospektivt randomiseret multicenter kontrolleret forsøg. Neuromodulation. 2023;26:1387-1399.
18. Dettori JR, Norvell DC, Chapman JR. Kunsten at kirurgi: Den mærkelige verden af ​​den falske reaktion. Global Spine Journal. 2019;9:680-683.
19. Karjalainen T, Heikkinen J, Busija L, et al. Brug af falske og ikke-operative kontrolkryds i kirurgiske forsøg: En systematisk gennemgang og meta-analyse. JAMA Netw Åben. 2022;5(7):e2223903.
20. Duarte RV, Nevitt S, McNicol E, Taylor RS, Buchser E, et al. Systematisk gennemgang og meta-analyse af sham/sham kontrollerede randomiserede forsøg med rygmarvsstimulering for neuropatisk smerte. Smerte. 2020;161:24-35.
21. Hara S, Andresen H, Solheim O, Carlsen SM, Sundstrom T, Lonne G, et al. Effekt af stimulering af rygmarvsudbrud vs placebo-stimulering på handicap hos patienter med kronisk radikulær smerte efter lændehvirvelkirurgi: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2022;328(15):1506-1514.
22. Thomson S, Kallewaard JW, Gatzinsky K. Rygmarvsburststimulering vs sham-stimulering for patienter med kroniske radikulære smerter efter lændehvirvelsøjleoperation. JAMA. 2023;329:847.
23. Taylor RS, Eldabe S. Sham (sham) kontrollerede forsøg med rygmarvsstimulering. Neuromodulation. 2023;26:474-475.
24. Abd-Elsayed A, Gilligan C. Alvorlige bekymringer: JAMA's Hara et al. randomiseret klinisk forsøg. Smerte praksis. 2023;23:570-572.
25. Paz-Solís J, Thomson S, Jain R, et al. Udforskning af høj- og lavfrekvente muligheder for subperception rygmarvsstimulering ved hjælp af neurale doseringsparameterforhold: HALO-undersøgelsen. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 2022;25(1):94-102.
26. Thomson SJ., Tavakkolizadeh M, Love-Jones S, et al. Effekter af hastighed på analgesi i kilohertz frekvens rygmarvsstimulering: resultater af PROCO randomiserede kontrollerede forsøg. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 2018;21(1):67-76.
27. Metzger CS, Hammond MB, Paz-Solis JF, et al. En ny, hurtigtvirkende sub-perception rygmarvsstimuleringsterapi muliggør hurtig indtræden af ​​analgesi hos patienter med kroniske smerter. Ekspertgennemgang af medicinsk udstyr, 2021;18(3):299-306.
28. Meier K, de Vos CC, Bordeleau M, et al. Undersøgelse af varigheden af ​​overførselseffekt hos patienter med kroniske smerter behandlet med rygmarvsstimulering (EChO-undersøgelse): En åben, interventionel, investigator-initieret, international multicenterundersøgelse. Neuromodulation: Technology at the Neural Interface, 2024;27(5):887-898.