Placebo-effect bij elektrische stimulatie van het ruggenmerg voor pijn (PISCES)

1. INLEIDING EN RATIONALE

   SCS is een gevestigde en veilige, minimaal invasieve behandeling voor patiënten met therapieresistente chronische neuropathische pijn (1-3). De behandeling is gebaseerd op de ontwikkeling van de poortcontroletheorie die halverwege de jaren zestig werd gepresenteerd als een manier om pijnimpulsen op het niveau van het ruggenmerg te dempen (4). SCS-behandeling omvat het inbrengen van elektrode(n) in de epidurale ruimte, waardoor zwakke elektrische stimulatie wordt afgegeven aan de dorsale kolommen van het ruggenmerg om pijnimpulsen die naar de hersenen reizen te blokkeren. Bij patiënten die tijdens een proefperiode voldoende pijnverlichting ervaren (meestal een pijnvermindering van meer dan 50%), wordt een interne pulsgenerator (IPG) onder de huid geplaatst en aangesloten op de elektrode(n). Patiënten met chronische neuropathische pijn kunnen pijnverlichting ervaren met SCS wanneer andere, meer invasieve, chirurgische en conservatieve behandelingen zijn geprobeerd en ineffectief bleken te zijn (5).

   De meest voorkomende aandoening die met SCS wordt behandeld, is het aanhouden van neuropathische rug- en/of beenpijn na lumbale wervelkolomoperaties, zoals lumbale discectomie (6-8). Tot 20% van de patiënten die een lumbale wervelkolomoperatie hebben ondergaan vanwege degeneratieve aandoeningen, vertonen nieuwe of aanhoudende lage rug-/beenpijn, wat leidt tot verminderde functionaliteit en verminderde kwaliteit van leven (9-10). Deze aandoening heet persistent spinale pijnsyndroom type 2 (PSPS2, voorheen bekend als het mislukte rugchirurgiesyndroom). Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) met SCS hebben bij deze patiëntengroep een pijnvermindering op de lange termijn laten zien van wel 70-80% (11-16). In deze onderzoeken is de effectiviteit van SCS gebaseerd op het vergelijken van verschillende vormen van stimulatie (11,13,14) of op het vergelijken van SCS met heroperaties en medicamenteuze behandelingen (15-17). Tot voor kort ontbraken echter placebo/schijngecontroleerde onderzoeken, waarin actieve stimulatie werd vergeleken met inactieve stimulatie, omdat traditionele SCS ervan uitging dat de patiënt de stimulatie voelde (paresthesie), waardoor het onmogelijk werd om geblindeerde onderzoeken uit te voeren waarbij de patiënt niet weet of de stimulatie staat aan of uit. Dit vormde een groot nadeel in termen van de kracht van het wetenschappelijk bewijs voor het effect van SCS-behandeling, omdat bekend is dat het placebo-effect significant is bij chirurgische behandelingen (18-19).

   Er zijn de afgelopen jaren nieuwe SCS-behandelingen ontwikkeld voor pijn waarbij de patiënt geen paresthesie meer ervaart, waardoor schijngecontroleerde onderzoeken kunnen worden uitgevoerd (20). Een onlangs gepubliceerde studie toonde geen significant verschil aan tussen SCS en schijnstimulatie bij langdurige pijnverlichting en verbetering van het fysiek functioneren bij patiënten met PSPS2, wat twijfel doet rijzen over de effectiviteit en het gebruik van de behandeling, die kostbaar is vanwege de hoge materiaalkosten (21). . Deze enkele studie heeft echter aanzienlijke methodologische tekortkomingen (22-24). Dit maakt verdere schijngecontroleerde onderzoeken noodzakelijk om vast te stellen of SCS een adequate behandeling is voor chronische pijn. Het doel van de huidige studie is om het langetermijneffect van paresthesievrije SCS te vergelijken met een schijnbehandeling (geen stimulatie) bij het verminderen van neuropathische pijn bij patiënten met PSPS2. Er wordt verondersteld dat SCS-behandeling superieur zal zijn in vergelijking met behandeling met schijnstimulatie.

2. DOELSTELLINGEN

   Primaire doelstelling: Actieve SCS onder de drempelwaarde vergelijken met schijnstimulatie bij het verminderen van neuropathische beenpijn.

   Secundaire doelstelling(en): SCS onder de drempelwaarde vergelijken met schijnstimulatie op:

   1. kwaliteit van leven
   2. fysiek functioneren
   3. slaap kwaliteit
   4. medicatie gebruik
   5. weer aan het werk
3. STUDIEONTWERP

Dit is een internationaal, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, schijngecontroleerd onderzoek. Patiënten die worden geëvalueerd als kandidaten voor SCS zullen na een positieve testproef worden geïmplanteerd met het niet-oplaadbare Boston Alpha Prime-systeem (Boston Sci, Marlborough, MA, VS) dat actieve stimulatievormen onder de drempel levert die de patiënt niet voelt (d.w.z. paresthesievrij). ) en zijn bewezen effectief bij het verminderen van chronische neuropathische pijn (25-27). Volgens de standaard klinische praktijk worden onderzoeksdeelnemers tijdens een eerste operatie geïmplanteerd met elektrode(n), die in de epidurale ruimte achter de dorsale kolommen van het ruggenmerg worden ingebracht, met als doel de best mogelijke dekking van het pijnlijke gebied te verkrijgen. Vervolgens ondergaan patiënten een proeffase van 2 weken met een externe IPG om te bepalen of behandeling met een subdrempelige stimulatie voldoende pijnverlichting geeft (meer dan 50% pijnreductie). Als er tijdens de proeffase geen adequate pijnverlichting wordt ervaren, worden de elektrode(n) verwijderd en wordt de patiënt uitgesloten van verdere deelname aan het onderzoek. Bij patiënten die reageren met adequate pijnverlichting wordt een permanente IPG onder de huid geplaatst en aangesloten op de elektrode(n). Patiënten worden vervolgens gerandomiseerd in de actieve stimulatiegroep onder de drempelwaarde of in de schijnstimulatiegroep. Na randomisatie ondergaan patiënten een periode van vier weken waarin de stimulatie-instellingen worden geoptimaliseerd en patiënten kunnen herstellen van hun operatie.

Na de optimalisatieperiode ontvangen patiënten subdrempel- of schijnstimulatie, in overeenstemming met de randomisatie. De stimulatievorm die onder de drempelwaarde zal worden gebruikt, zal gebaseerd zijn op de respons van de patiënt in termen van optimale pijnvermindering tijdens de proefperiode van 2 weken en de optimalisatieperiode van 4 weken. Patiënten kunnen alle stimulatievormen of combinaties onder de drempel gebruiken die beschikbaar zijn binnen het Alpha Prime-systeem. Na 3 maanden stappen patiënten volgens een cross-over design over naar de andere stimulatiegroep, waar zij tot de follow-up na 6 maanden de andere stimulatievorm krijgen (28). Vervolgens krijgen patiënten gedurende nog eens zes maanden tot het einde van het onderzoek de stimulatievorm die zij het meest effectief vinden. Zowel de arts die het systeem heeft geïmplanteerd als de patiënt zullen gedurende de gehele onderzoeksperiode niet op de hoogte zijn van het ontvangen type stimulatie (een dubbelblind ontwerp). Patiënten zullen zich ervan bewust zijn dat ze twee verschillende stimulatievormen zullen ontvangen, terwijl ze zich niet bewust zijn van het feit dat een van de stimulatievormen schijnstimulatie is. Het activeren/deactiveren en programmeren van de stimulatie wordt uitgevoerd door een onderzoeksverpleegkundige, die als enige in het onderzoek weet tot welke groep de patiënt behoort. De ingeschreven proefpersonen zullen worden gevraagd om voorafgaand aan hun procedure en tijdens routinematige vervolgbezoeken na 3, 6 en 12 maanden verschillende vragenlijsten in te vullen. Na beëindiging van het onderzoek na 12 maanden follow-up wordt de blindering opgeheven en kunnen patiënten elke stimulatievorm ontvangen die beschikbaar is binnen het Boston Alpha Prime-systeem.

REFERENTIES

1. Herten TR, Mekhail N, Provenzano D, et al. Het juiste gebruik van neurostimulatie van het ruggenmerg en het perifere zenuwstelsel voor de behandeling van chronische pijn en ischemische ziekten: het Neuromodulation Appropriateness Consensus Committee. Neuromodulatie. 2014;17:515-550.
2. Gatzinsky K. Ruggenmergstimulatie. In: Knotkova H, Rasche D, red. Leerboek van neuromodulatie: principes, methoden en klinische toepassingen. New York: Springer; 2015: 35-52.
3. Zheng Y, Liu CW, Hui Chan DX, et al. Chronische pijn: een systematische review van hoogwaardige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met langdurige follow-up. Neuromodulatie. 2023; 26: 1276-1294.
4. Melzack R, Wall politie. Pijnmechanismen: een nieuwe theorie. Wetenschap. 1965;150:971-979.
5. Guzzi, G., Della Torre, A., La Torre, D., Volpentesta, G., Stroscio, C.A., Lavano, A., & Longhini, F. (2022, oktober). Ruggenmergstimulatie bij chronisch lage-rugpijnsyndroom: modulatiemechanismen, technische kenmerken en klinische toepassing. Gezondheidszorg 2022, 10(10), 1953.
6. Amirdelfan K, Webster L, Poree L, et al. Behandelingsopties voor patiënten met het mislukte rugchirurgiesyndroom met refractaire chronische pijn: een op bewijs gebaseerde aanpak. Ruggengraat. 2017;42:S41-S52.
7. Rigoard P, Gatzinsky K, Deneuville J-P, et al. Het optimaliseren van het management en de resultaten van het mislukte rugchirurgiesyndroom: een consensusverklaring over de definitie en contouren van de beoordeling van patiënten. Pijnonderzoek Beheer. 2019, artikel-ID 3126464.
8. Gatzinsky K, Eldabe S, Deneuville J-P, et al. Het optimaliseren van het management en de resultaten van het mislukte rugchirurgiesyndroom: een voorstel voor een gestandaardiseerd multidisciplinair teamzorgtraject, Pain Res Manag. 2019, artikel-ID 8184592.
9. Parker SL, Mendenhall SK, Godil SS, et al. Incidentie van lage rugpijn na lumbale discectomie voor een hernia en het effect ervan op door de patiënt gerapporteerde resultaten. Clin Orthop Relat Res. 2015;473:1988-1999.
10. Weir S, Samnaliev M, Kuo TC, et al. De incidentie en gezondheidszorgkosten van aanhoudende postoperatieve pijn na een lumbale wervelkolomoperatie in Groot-Brittannië: een cohortonderzoek met behulp van de Clinical Practice Research Datalink (CPRD) en Hospital Episode Statistics (HES). BMJ geopend. 2017;7:e017585.
11. Kapural L, Yu C, Doust MW, et al. Nieuwe 10 kHz hoogfrequente therapie (HF10-therapie) is superieur aan traditionele laagfrequente ruggenmergstimulatie voor de behandeling van chronische rug- en beenpijn: de gerandomiseerde gecontroleerde studie van SENZA-RCT. Anesthesie. 2015;123:851-860.
12. Veizi E, Hayek SM, Noord-J, et al. Ruggenmergstimulatie (SCS) met anatomisch geleide (3D) neurale targeting toont superieure verlichting van chronische axiale lage rugpijn vergeleken met traditionele SCS - LUMINA-studie. Pijn Med. 2017;18:1534-1548.
13. Herten T, Slavin KV, Amirdelfan K, et al. Succes bij het gebruik van neuromodulatie met BURST (SUNBURST)-onderzoek: resultaten van een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie met behulp van een nieuwe burst-golfvorm. Neuromodulatie. 2018;21:56-66.
14. Mekhail N, Levy RM, Deer TR, et al. Veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van gesloten ruggenmergstimulatie voor de behandeling van chronische rug- en beenpijn (Evoke): een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Lancet Neurol. 2020;19:123-134.
15. North R, Kidd D, Farrokhi F, Piantadosi S. Ruggenmergstimulatie versus herhaalde lumbosacrale wervelkolomchirurgie voor chronische pijn: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Neurochirurgie. 2005;56:98-106.
16. Kumar K, Taylor RS, Jacques L, Eldabe S, Meglio M, et al. Ruggenmergstimulatie versus conventioneel medisch management voor neuropathische pijn: een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie bij patiënten met het mislukte rugchirurgiesyndroom. Pijn. 2007;132:179-188.
17. Herten T, Gilligan C, Falowski S, et al. Behandeling van refractaire lage rugpijn met behulp van passieve oplaadburst bij patiënten zonder opties voor corrigerende chirurgie: bevindingen en resultaten van de DISTINCT-studie, een prospectieve gerandomiseerde, multicenter gecontroleerde studie. Neuromodulatie. 2023;26:1387-1399.
18. Dettori JR, Norvell DC, Chapman JR. De kunst van de chirurgie: de vreemde wereld van de schijnreactie. Mondiaal Spine Journal. 2019;9:680-683.
19. Karjalainen T, Heikkinen J, Busija L, et al. Gebruik van schijn- en niet-operatieve controlekroep bij chirurgische onderzoeken: een systematische review en meta-analyse. JAMA-netwerk geopend. 2022;5(7):e2223903.
20. Duarte RV, Nevitt S, McNicol E, Taylor RS, Buchser E, et al. Systematische review en meta-analyse van schijn/schijn-gecontroleerde gerandomiseerde onderzoeken naar ruggenmergstimulatie voor neuropathische pijn. Pijn. 2020;161:24-35.
21. Hara S, Andresen H, Solheim O, Carlsen SM, Sundstrom T, Lonne G, et al. Effect van stimulatie van een ruggenmergburst versus placebostimulatie op invaliditeit bij patiënten met chronische radiculaire pijn na een lumbale wervelkolomoperatie: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA. 2022;328(15):1506-1514.
22. Thomson S, Kallewaard JW, Gatzinsky K. Stimulatie van ruggenmerguitbarsting versus schijnstimulatie voor patiënten met chronische radiculaire pijn na lumbale wervelkolomchirurgie. JAMA. 2023;329:847.
23. Taylor RS, Eldabe S. Sham (schijn) gecontroleerde onderzoeken naar ruggenmergstimulatie. Neuromodulatie. 2023;26:474-475.
24. Abd-Elsayed A, Gilligan C. Ernstige zorgen: Hara et al. van JAMA. gerandomiseerde klinische studie. Pijn Praktijk. 2023;23:570-572.
25. Paz-Solís J, Thomson S, Jain R, et al. Onderzoek naar hoog- en laagfrequente opties voor subperceptie van ruggenmergstimulatie met behulp van neurale doseringsparameterrelaties: de HALO-studie. Neuromodulatie: technologie op het neurale grensvlak, 2022;25(1):94-102.
26. Thomson SJ., Tavakkolizadeh M, Love-Jones S, et al. Effecten van snelheid op analgesie bij ruggenmergstimulatie met kilohertzfrequentie: resultaten van de gerandomiseerde gecontroleerde studie PROCO. Neuromodulatie: technologie op het neurale grensvlak, 2018;21(1):67-76.
27. Metzger CS, Hammond MB, Paz-Solis JF, et al. Een nieuwe, snelwerkende sub-perceptie-ruggenmergstimulatietherapie maakt een snel begin van analgesie mogelijk bij patiënten met chronische pijn. Expertbeoordeling van medische hulpmiddelen, 2021;18(3):299-306.
28. Meier K, de Vos CC, Bordeleau M, et al. Onderzoek naar de duur van het overdrachtseffect bij patiënten met chronische pijn die worden behandeld met ruggenmergstimulatie (EChO-onderzoek): een open, interventionele, door onderzoekers geïnitieerde, internationale multicentrische studie. Neuromodulatie: technologie op het neurale grensvlak, 2024;27(5):887-898.