Et fase IB 2-dosisforsøg med IRS-1 HSV C134 (IND 17296) administreret intratumoralt til patienter med recidiverende malignt gliom

Inklusionskriterier:

Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende/progressiv glioblastoma multiforme, grad 3 eller grad 4 astrocytom eller gliosarkom.

Forudgående terapi. Patienter skal have mislykket et kursus med ekstern strålebehandling til hjernen mindst 4 uger før indskrivning.

Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​C134 til patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske fase 1 enkeltstofforsøg.

Karnofsky Performance Status ≥70 % (se appendiks A).

Forventet levetid på mere end 4 uger.

Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

leukocytter >3.000/ μl absolut neutrofiltal >1.500/ μl blodplader >100.000/ μl total bilirubin inden for normale institutionelle grænser AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionel øvre grænse for normal kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER cre60ininclearance ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal.

Resterende læsion skal være ≥1,0 ​​cm i diameter som bestemt ved MR.

Virkningerne af C134 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention før studiestart og i de første seks måneder efter at have fået C134. Fordi det i øjeblikket er ukendt, om C134 kan overføres ved seksuel kontakt, bør der anvendes en barrieremetode til prævention. Skulle en kvinde blive gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide; dette vil blive bekræftet af en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling.

Anvendelse af steroider er tilladt, så længe dosis ikke er øget inden for 2 uger efter planlagt indledende C134-administration. Når det er muligt, skal patienten være på en steroiddosis, der svarer til en dexamethasondosis på ≤ 2 mg dagligt ved studiestart og indledende behandling.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der har haft kemoterapi, cytotoksisk terapi, immunterapi eller genterapi inden for 6 uger før indtræden i undersøgelsen, kirurgisk resektion inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen eller har modtaget eksperimentel viral terapi på et hvilket som helst tidspunkt (f.eks. adenovirus, retrovirus eller herpesvirus * protokol, medmindre den er godkendt af DSMB). Også dem, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af terapeutiske indgreb administreret mere end 4 uger tidligere.

Patienterne får muligvis ikke andre forsøgsmidler (undtagen C134 pr. protokol).

Forstærkning af tumordiameter større end 5,5 cm til indledende behandling eller efterfølgende behandling, hvis kun stereotaktisk biopsi er planlagt. Hvis resektion er planlagt på tidspunktet for anden behandling, er der ingen grænse for tumorstørrelse på det tidspunkt. Med andre ord, hvis tumoren forstørres fra mindre end 5,5 cm til større end 5,5 cm i intervallet mellem behandling et og to, så længe der er planlagt en resektion sammen med behandling to, er der ingen grænse for størrelsen (Bemærk: denne størrelse begrænsning er afledt af erfaring med tidligere oHSV-terapier ved malignt gliom).

Anamnese med allergiske reaktioner eller CTCAE version 5.0 Grad IV toksicitet tilskrevet C134 eller forbindelser med lignende biologisk sammensætning som C134.

Tumorinvolvering, som ville kræve ventrikulær, hjernestamme, basalganglier, occipital lap eller posterior fossa-podning eller ville kræve adgang gennem en ventrikel for at afgive behandling. Derudover er patienter med bilateralt forstærkende tumor ikke kvalificerede.

Tidligere historie med encephalitis, multipel sklerose. Patienter med andre aktive CNS-infektioner er også udelukket.

Aktiv oral herpeslæsion.

Samtidig behandling med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod HSV (acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir).

Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller enhver anden medicinsk tilstand, der udelukker operation. Også psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.

Krævet steroidforøgelse inden for 2 uger efter den første planlagte C134-administration. Når det er muligt, skal patienten have en dexamethasonækvivalent dosis på ≤ 2 mg dagligt på behandlingstidspunktet.

Kendt historie med allergisk reaktion på IV-kontrastmateriale, der ikke er modtagelig for forbehandling med UAB-protokol.

Hav en pacemaker, ferromagnetiske aneurismeklemmer, metalinfusionspumper, metal- eller granatsplinter eller visse typer stents, der udelukker MRI.

Modtog Bevacizumab (Avastin) behandling inden for 4 uger efter planlagt C134 administration.

Udelukkede patientgrupper:

Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi C134 er en viral onkolytisk terapi med ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med C134, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med C134.

Immundefekt, fordi patienter med immundefekt ikke vil være i stand til at opnå det forventede immunrespons, der ligger til grund for dette terapeutiske rationale, er HIV-seropositive patienter udelukket fra denne undersøgelse. Andre behandlingsstudier for denne sygdom, der er mindre afhængige af patienternes immunrespons, er mere passende for HIV-seropositive patienter.