Un ensayo de fase IB de 2 dosis de IRS-1 HSV C134 (IND 17296) administrado por vía intratumoral en pacientes con glioma maligno recurrente

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben tener glioblastoma multiforme recurrente/progresivo confirmado histológicamente o citológicamente, astrocitoma de grado 3 o 4 o gliosarcoma.

Terapia previa. Los pacientes deben haber fracasado en un ciclo de radioterapia de haz externo en el cerebro al menos 4 semanas antes de la inscripción.

Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de C134 en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos de fase 1 con un solo agente.

Estado funcional de Karnofsky ≥70% (ver Apéndice A).

Esperanza de vida superior a 4 semanas.

Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

leucocitos >3.000/μl recuento absoluto de neutrófilos >1.500/μl plaquetas >100.000/μl bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X límite superior institucional de creatinina normal dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.

La lesión residual debe tener ≥1,0 ​​cm de diámetro según lo determinado por resonancia magnética.

Se desconocen los efectos del C134 en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes de ingresar al estudio y durante los primeros seis meses después de recibir C134. Debido a que actualmente se desconoce si el C134 puede transmitirse por contacto sexual, se debe emplear un método anticonceptivo de barrera. Si una mujer queda embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas; esto será confirmado mediante una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Se permite el uso de esteroides siempre que la dosis no haya aumentado dentro de las 2 semanas posteriores a la administración inicial programada de C134. Siempre que sea posible, el paciente debe recibir una dosis de esteroides equivalente a una dosis de dexametasona de ≤ 2 mg diarios al inicio del estudio y al tratamiento.

Criterios de exclusión:

Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia citotóxica, inmunoterapia o terapia génica dentro de las 6 semanas previas a ingresar al estudio, resección quirúrgica dentro de las 4 semanas previas a ingresar al estudio, o que hayan recibido terapia viral experimental en cualquier momento (p. ej., adenovirus, retrovirus o herpesvirus). * protocolo a menos que esté aprobado por DSMB). También aquellos que no se han recuperado de eventos adversos debidos a intervenciones terapéuticas administradas más de 4 semanas antes.

Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación (excepto C134 según el protocolo).

Realzar un diámetro del tumor superior a 5,5 cm para el tratamiento inicial o el tratamiento posterior si solo se planea una biopsia estereotáxica. Si se planifica la resección en el momento del segundo tratamiento, no hay límite para el tamaño del tumor en ese momento. En otras palabras, si el tumor aumenta de menos de 5,5 cm a más de 5,5 cm durante el intervalo entre el tratamiento uno y dos, siempre que se planee una resección junto con el tratamiento dos, no hay límite de tamaño (Nota: este tamaño La limitación se ha derivado de la experiencia con tratamientos previos para oHSV en glioma maligno).

Historial de reacciones alérgicas o toxicidad CTCAE versión 5.0 Grado IV atribuida al C134 o compuestos de composición biológica similar al C134.

Afectación del tumor que requeriría inoculación ventricular, del tronco encefálico, de los ganglios basales, del lóbulo occipital o de la fosa posterior o requeriría acceso a través de un ventrículo para administrar el tratamiento. Además, los pacientes con tumor realzado bilateral no son elegibles.

Historia previa de encefalitis, esclerosis múltiple. También se excluyen los pacientes con otras infecciones activas del SNC.

Lesión activa por herpes bucal.

Terapia concomitante con cualquier fármaco activo contra el VHS (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir).

Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o cualquier otra afección médica que impida la cirugía. Además, enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Aumento de esteroides requerido dentro de las 2 semanas posteriores a la administración inicial programada de C134. Cuando sea posible, el paciente debe recibir una dosis equivalente de dexametasona de ≤ 2 mg al día en el momento del tratamiento.

Historia conocida de reacción alérgica al material de contraste intravenoso que no es susceptible de tratamiento previo según el protocolo de la UAB.

Tener un marcapasos, clips de aneurisma ferromagnéticos, bombas de infusión de metal, fragmentos de metal o metralla, o ciertos tipos de stents que impiden la resonancia magnética.

Recibió terapia con bevacizumab (Avastin) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración programada de C134.

Grupos de pacientes excluidos:

Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque C134 es una terapia oncolítica viral con potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con C134, se debe suspender la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con C134.

Inmunodeficientes, debido a que los pacientes con inmunodeficiencia no podrán generar la respuesta inmune anticipada que subyace a este fundamento terapéutico, los pacientes VIH seropositivos están excluidos de este estudio. Otros estudios de tratamiento para esta enfermedad que dependen menos de la respuesta inmune de los pacientes son más apropiados para pacientes seropositivos al VIH.