Uno studio di fase IB a 2 dosi di IRS-1 HSV C134 (IND 17296) somministrato per via intratumorale in pazienti con glioma maligno ricorrente

Criteri di inclusione:

I pazienti devono avere glioblastoma multiforme ricorrente/progressivo confermato istologicamente o citologicamente, astrocitoma di grado 3 o grado 4 o gliosarcoma.

Terapia precedente. I pazienti dovevano aver fallito un ciclo di radioterapia a fasci esterni al cervello almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

Età ≥18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull’uso di C134 in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici di fase 1 con agente singolo.

Performance Status Karnofsky ≥70% (vedere Appendice A).

Aspettativa di vita superiore a 4 settimane.

I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

leucociti >3.000/μl conta assoluta dei neutrofili >1.500/μl piastrine >100.000/μl bilirubina totale entro i limiti istituzionali normali AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite superiore istituzionale del normale Creatinina entro i limiti istituzionali normali O clearance della creatinina >60 ml/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

La lesione residua deve avere un diametro ≥ 1,0 cm, come determinato dalla risonanza magnetica.

Gli effetti del C134 sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per i primi sei mesi dopo aver ricevuto C134. Poiché attualmente non è noto se il C134 possa essere trasmesso attraverso il contatto sessuale, dovrebbe essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera. Se una donna dovesse rimanere incinta durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Le donne in età fertile non devono essere incinte; ciò sarà confermato da un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

L'uso di steroidi è consentito purché la dose non venga aumentata entro 2 settimane dalla somministrazione iniziale programmata di C134. Quando possibile, il paziente deve assumere una dose di steroidi equivalente a una dose di desametasone ≤ 2 mg al giorno all'ingresso nello studio e al trattamento iniziale.

Criteri di esclusione:

Pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia, terapia citotossica, immunoterapia o terapia genica nelle 6 settimane prima dell'ingresso nello studio, resezione chirurgica nelle 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o che hanno ricevuto terapia virale sperimentale in qualsiasi momento (ad es. adenovirus, retrovirus o herpesvirus *protocollo salvo approvazione da DSMB). Inoltre, coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a interventi terapeutici somministrati più di 4 settimane prima.

I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali (ad eccezione del C134 previsto dal protocollo).

Aumento del diametro del tumore maggiore di 5,5 cm per il trattamento iniziale o il trattamento successivo se è pianificata solo la biopsia stereotassica. Se la resezione è pianificata al momento del secondo trattamento, non vi è alcun limite alla dimensione del tumore in quel momento. In altre parole, se il tumore si allarga da meno di 5,5 cm a più di 5,5 cm durante l'intervallo tra il trattamento uno e il secondo, purché sia ​​pianificata una resezione insieme al trattamento due, non è presente alcun limite di dimensione (Nota: questa dimensione limitazione è stata derivata dall'esperienza con precedenti terapie per oHSV nel glioma maligno).

Storia di reazioni allergiche o tossicità di grado IV CTCAE versione 5.0 attribuita a C134 o composti con composizione biologica simile a C134.

Coinvolgimento del tumore che richiederebbe l'inoculazione del ventricolo, del tronco cerebrale, dei gangli della base, del lobo occipitale o della fossa posteriore o richiederebbe l'accesso attraverso un ventricolo per somministrare il trattamento. Inoltre, i pazienti con tumore con potenziamento bilaterale non sono eleggibili.

Storia pregressa di encefalite, sclerosi multipla. Sono esclusi anche i pazienti con altre infezioni attive del sistema nervoso centrale.

Lesione attiva di herpes orale.

Terapia concomitante con qualsiasi farmaco attivo contro l'HSV (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir).

Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o qualsiasi altra condizione medica che precluda un intervento chirurgico. Inoltre, malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.

Aumento degli steroidi richiesto entro 2 settimane dalla somministrazione iniziale programmata di C134. Quando possibile, il paziente deve assumere una dose equivalente di desametasone ≤ 2 mg al giorno al momento del trattamento.

Anamnesi nota di reazione allergica al materiale di contrasto IV che non è suscettibile di pretrattamento con il protocollo UAB.

Avere un pacemaker, clip per aneurisma ferromagnetici, pompe per infusione di metallo, frammenti di metallo o schegge o alcuni tipi di stent che precludono la risonanza magnetica.

Ha ricevuto la terapia con Bevacizumab (Avastin) entro 4 settimane dalla somministrazione programmata di C134.

Gruppi di pazienti esclusi:

Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché C134 è una terapia oncolitica virale con potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con C134, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con C134.

Immunodeficienza: poiché i pazienti con immunodeficienza non saranno in grado di innescare la risposta immunitaria prevista alla base di questo razionale terapeutico, i pazienti sieropositivi all'HIV sono esclusi da questo studio. Altri studi sul trattamento di questa malattia, meno dipendenti dalla risposta immunitaria del paziente, sono più appropriati per i pazienti sieropositivi.