Eine Phase-IB-2-Dosisstudie mit intratumoral verabreichtem IRS-1-HSV C134 (IND 17296) bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom

Einschlusskriterien:

Bei den Patienten muss ein histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes/progressives Glioblastoma multiforme, ein Astrozytom Grad 3 oder Grad 4 oder ein Gliosarkom vorliegen.

Vorherige Therapie. Bei den Patienten muss mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eine externe Strahlentherapie des Gehirns fehlgeschlagen sein.

Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen bei der Anwendung von C134 bei Patienten unter 18 Jahren vorliegen, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für künftige pädiatrische Phase-1-Einzelwirkstoffstudien in Frage.

Karnofsky-Leistungsstatus ≥70 % (siehe Anhang A).

Lebenserwartung von mehr als 4 Wochen.

Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

Leukozyten >3.000/μl absolute Neutrophilenzahl >1.500/μl Blutplättchen >100.000/μl Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.

Die verbleibende Läsion muss laut MRT einen Durchmesser von ≥ 1,0 cm haben.

Die Auswirkungen von C134 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und in den ersten sechs Monaten nach der Einnahme von C134 einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen. Da derzeit nicht bekannt ist, ob C134 durch sexuellen Kontakt übertragen werden kann, sollte eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein; Dies wird durch einen negativen Serumschwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt.

Die Verwendung von Steroiden ist zulässig, solange die Dosis nicht innerhalb von 2 Wochen nach der geplanten ersten C134-Verabreichung erhöht wird. Wann immer möglich, sollte der Patient bei Studienbeginn und bei der Erstbehandlung eine Steroiddosis erhalten, die einer Dexamethasondosis von ≤ 2 mg täglich entspricht.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie, zytotoxische Therapie, Immuntherapie oder Gentherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine chirurgische Resektion erhalten haben oder zu irgendeinem Zeitpunkt eine experimentelle Virustherapie (z. B. Adenovirus, Retrovirus oder Herpesvirus) erhalten haben * Protokoll, sofern nicht vom DSMB genehmigt). Auch diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund therapeutischer Interventionen erholt haben, die mehr als 4 Wochen zuvor durchgeführt wurden.

Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate (außer C134 gemäß Protokoll).

Vergrößerung des Tumordurchmessers über 5,5 cm zur Erstbehandlung oder Folgebehandlung, wenn nur eine stereotaktische Biopsie geplant ist. Wenn zum Zeitpunkt der zweiten Behandlung eine Resektion geplant ist, gibt es zu diesem Zeitpunkt keine Begrenzung der Tumorgröße. Mit anderen Worten: Wenn sich der Tumor im Zeitraum zwischen Behandlung eins und zwei von weniger als 5,5 cm auf mehr als 5,5 cm vergrößert, gibt es keine Größenbeschränkung, solange eine Resektion zusammen mit Behandlung zwei geplant ist (Hinweis: Diese Größe Die Einschränkung wurde aus Erfahrungen mit früheren oHSV-Therapeutika bei malignen Gliomen abgeleitet.

Vorgeschichte allergischer Reaktionen oder Toxizität Grad IV nach CTCAE Version 5.0, die auf C134 oder Verbindungen mit ähnlicher biologischer Zusammensetzung wie C134 zurückzuführen sind.

Tumorbeteiligung, die eine Inokulation der Herzkammer, des Hirnstamms, der Basalganglien, des Hinterhauptslappens oder der hinteren Schädelgrube erfordern würde oder für die Behandlung einen Zugang über einen Ventrikel erfordern würde. Darüber hinaus sind Patienten mit bilateral verstärkendem Tumor nicht teilnahmeberechtigt.

Vorgeschichte von Enzephalitis, Multipler Sklerose. Patienten mit anderen aktiven ZNS-Infektionen sind ebenfalls ausgeschlossen.

Aktive orale Herpesläsion.

Gleichzeitige Therapie mit einem gegen HSV wirksamen Arzneimittel (Acyclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir).

Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder andere Erkrankungen, die eine Operation ausschließen. Auch psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken würden.

Erforderlicher Steroidanstieg innerhalb von 2 Wochen nach der ersten geplanten C134-Verabreichung. Wenn möglich, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Behandlung eine Dexamethason-Äquivalentdosis von ≤ 2 mg täglich erhalten.

Bekannte allergische Reaktion auf intravenöses Kontrastmittel, das nicht für eine Vorbehandlung nach dem UAB-Protokoll geeignet ist.

Tragen Sie einen Herzschrittmacher, ferromagnetische Aneurysma-Clips, Infusionspumpen aus Metall, Metall- oder Splitterfragmente oder bestimmte Arten von Stents, die eine MRT ausschließen.

Erhielt innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten C134-Verabreichung eine Bevacizumab-Therapie (Avastin).

Ausgeschlossene Patientengruppen:

Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei C134 um eine virale onkolytische Therapie mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit C134 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit C134 behandelt wird.

Immungeschwächt, da Patienten mit Immunschwäche nicht in der Lage sein werden, die erwartete Immunantwort aufzubauen, die diesem therapeutischen Grundprinzip zugrunde liegt, HIV-seropositive Patienten sind von dieser Studie ausgeschlossen. Andere Behandlungsstudien für diese Krankheit, die weniger von der Immunantwort der Patienten abhängen, sind für HIV-seropositive Patienten besser geeignet.