Een fase IB 2 dosisonderzoek met IRS-1 HSV C134 (IND 17296), intratumoraal toegediend bij patiënten met recidiverend maligne glioom

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend/progressief multiform glioblastoom, astrocytoom graad 3 of graad 4 of gliosarcoom hebben.

Voorafgaande therapie. Patiënten moeten ten minste 4 weken vóór inschrijving gefaald hebben bij een kuur met uitwendige radiotherapie naar de hersenen.

Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van C134 bij patiënten <18 jaar oud, worden kinderen uitgesloten van dit onderzoek, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische fase 1-onderzoeken met één middel.

Karnofsky-prestatiestatus ≥70% (zie bijlage A).

Levensverwachting van meer dan 4 weken.

Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

leukocyten >3.000/μl absoluut aantal neutrofielen >1.500/μl bloedplaatjes >100.000/μl totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X institutionele bovengrens van normaal Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met een creatinineniveau boven het institutionele normaal.

De resterende laesie moet een diameter van ≥ 1,0 cm hebben, zoals bepaald door middel van MRI.

De effecten van C134 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken vóór deelname aan de studie en gedurende de eerste zes maanden na ontvangst van C134. Omdat het momenteel niet bekend is of C134 door seksueel contact kan worden overgedragen, moet een barrièremethode voor anticonceptie worden toegepast. Mocht een vrouw tijdens deelname aan dit onderzoek zwanger worden, dan dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om het te ondertekenen.

Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, mogen niet zwanger zijn; dit zal worden bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

Het gebruik van steroïden is toegestaan ​​zolang de dosis niet binnen 2 weken na de geplande initiële toediening van C134 is verhoogd. Waar mogelijk moet de patiënt bij aanvang van het onderzoek en de initiële behandeling een dosis steroïden krijgen die equivalent is aan een dosis dexamethason van ≤ 2 mg per dag.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die chemotherapie, cytotoxische therapie, immunotherapie of gentherapie hebben ondergaan binnen 6 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, chirurgische resectie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, of die op enig moment een experimentele virale therapie hebben gekregen (bijv. adenovirus, retrovirus of herpesvirus *protocol tenzij goedgekeurd door DSMB). Ook degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van therapeutische interventies die meer dan vier weken eerder zijn toegediend.

Patiënten mogen geen andere onderzoeksagentia krijgen (behalve C134 volgens protocol).

Het vergroten van de tumordiameter groter dan 5,5 cm voor initiële behandeling of vervolgbehandeling als alleen stereotactische biopsie gepland is. Als resectie gepland is op het moment van de tweede behandeling, is er op dat moment geen limiet aan de tumorgrootte. Met andere woorden: als de tumor tijdens het interval tussen behandeling één en twee groter wordt van minder dan 5,5 cm naar groter dan 5,5 cm, geldt er, zolang er naast behandeling twee een resectie gepland is, geen limiet voor de grootte. Deze beperking is afgeleid van ervaring met eerdere oHSV-therapieën bij maligne glioom).

Voorgeschiedenis van allergische reacties of CTCAE versie 5.0 Graad IV toxiciteit toegeschreven aan C134 of verbindingen met een vergelijkbare biologische samenstelling als C134.

Tumorbetrokkenheid waarvoor inenting van de ventrikel, de hersenstam, de basale ganglia, de occipitale kwab of de achterste fossa nodig zou zijn, of waarvoor toegang via een ventrikel nodig zou zijn om behandeling te kunnen geven. Bovendien komen patiënten met een bilaterale versterkende tumor niet in aanmerking.

Voorgeschiedenis van encefalitis, multiple sclerose. Patiënten met andere actieve CZS-infecties zijn ook uitgesloten.

Actieve orale herpeslaesie.

Gelijktijdige therapie met elk geneesmiddel dat actief is tegen HSV (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir).

Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of enige andere medische aandoening die een operatie uitsluit. Ook psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Vereiste verhoging van het aantal steroïden binnen 2 weken na de initiële geplande toediening van C134. Indien mogelijk moet de patiënt op het moment van de behandeling een dexamethason-equivalente dosis van ≤ 2 mg per dag gebruiken.

Bekende voorgeschiedenis van allergische reactie op IV-contrastmateriaal dat niet vatbaar is voor voorbehandeling volgens het UAB-protocol.

Zorg voor een pacemaker, ferromagnetische aneurysmaclips, metalen infuuspompen, metalen of granaatscherven, of bepaalde soorten stents die MRI uitsluiten.

Kreeg behandeling met Bevacizumab (Avastin) binnen 4 weken na de geplande toediening van C134.

Uitgesloten patiëntengroepen:

Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat C134 een virale oncolytische therapie is met een onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met C134, moet het geven van borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met C134.

Immuundeficiëntie, omdat patiënten met immuundeficiëntie niet in staat zullen zijn de verwachte immuunrespons op te bouwen die ten grondslag ligt aan deze therapeutische grondgedachte, worden HIV-seropositieve patiënten uitgesloten van dit onderzoek. Andere behandelingsstudies voor deze ziekte, die minder afhankelijk zijn van de immuunrespons van de patiënt, zijn geschikter voor HIV-seropositieve patiënten.