Um ensaio de dose de fase IB 2 de IRS-1 HSV C134 (IND 17296) administrado por via intratumoral em pacientes com glioma maligno recorrente

Critérios de inclusão:

Os pacientes devem ter glioblastoma multiforme recorrente/progressivo confirmado histologicamente ou citologicamente, astrocitoma de grau 3 ou grau 4 ou gliossarcoma.

Terapia prévia. Os pacientes devem ter falhado em um curso de radioterapia por feixe externo no cérebro pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

Idade ≥18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis atualmente sobre o uso de C134 em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos de fase 1 com agente único.

Status de desempenho de Karnofsky ≥70% (ver Apêndice A).

Expectativa de vida superior a 4 semanas.

Os pacientes devem ter função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

leucócitos >3.000/ μl contagem absoluta de neutrófilos >1.500/ μl plaquetas >100.000/ μl bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite superior institucional do normal Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

A lesão residual deve ter ≥1,0 ​​cm de diâmetro, conforme determinado por ressonância magnética.

Os efeitos do C134 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante os primeiros seis meses após receberem C134. Como atualmente não se sabe se o C134 pode ser transmitido por contato sexual, um método anticoncepcional de barreira deve ser empregado. Caso uma mulher engravide durante a participação neste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas; isso será confirmado por um teste sérico de gravidez negativo 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

O uso de esteróides é permitido, desde que a dose não tenha aumentado dentro de 2 semanas após a administração inicial programada de C134. Sempre que possível, o paciente deve receber uma dose de esteróide equivalente a uma dose de dexametasona ≤ 2 mg por dia no início do estudo e no tratamento inicial.

Critérios de exclusão:

Pacientes que receberam quimioterapia, terapia citotóxica, imunoterapia ou terapia genética nas 6 semanas anteriores à entrada no estudo, ressecção cirúrgica nas 4 semanas anteriores à entrada no estudo, ou que receberam terapia viral experimental a qualquer momento (por exemplo, adenovírus, retrovírus ou herpesvírus *protocolo, a menos que seja aprovado pelo DSMB). Além disso, aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a intervenções terapêuticas administradas há mais de 4 semanas.

Os pacientes podem não estar recebendo quaisquer outros agentes em investigação (exceto C134 por protocolo).

Aumento do diâmetro do tumor maior que 5,5 cm para tratamento inicial ou tratamento subsequente se apenas a biópsia estereotáxica for planejada. Se a ressecção for planejada no momento do segundo tratamento, não há limite para o tamanho do tumor naquele momento. Em outras palavras, se o tumor aumentar de menos de 5,5 cm para mais de 5,5 cm durante o intervalo entre o tratamento um e dois, desde que uma ressecção seja planejada junto com o tratamento dois, não haverá limite de tamanho (Nota: este tamanho a limitação foi derivada da experiência com terapêutica anterior de oHSV em glioma maligno).

História de reações alérgicas ou toxicidade CTCAE versão 5.0 Grau IV atribuída ao C134 ou compostos de composição biológica semelhante ao C134.

Envolvimento tumoral que exigiria inoculação ventricular, do tronco cerebral, dos gânglios da base, do lobo occipital ou da fossa posterior ou exigiria acesso através de um ventrículo para administrar o tratamento. Além disso, pacientes com tumor com realce bilateral não são elegíveis.

História prévia de encefalite, esclerose múltipla. Pacientes com outras infecções ativas do SNC também são excluídos.

Lesão ativa de herpes oral.

Terapia concomitante com qualquer medicamento ativo contra HSV (aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir).

Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou qualquer outra condição médica que impeça a cirurgia. Além disso, doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

Aumento necessário de esteróides dentro de 2 semanas após a administração inicial programada de C134. Quando possível, o paciente deve receber uma dose equivalente de dexametasona ≤ 2 mg por dia no momento do tratamento.

História conhecida de reação alérgica a material de contraste IV que não é passível de pré-tratamento pelo protocolo UAB.

Ter um marca-passo, clipes ferromagnéticos para aneurismas, bombas de infusão de metal, fragmentos de metal ou estilhaços ou certos tipos de stents que impedem a ressonância magnética.

Recebeu terapia com Bevacizumabe (Avastin) dentro de 4 semanas após a administração programada de C134.

Grupos de pacientes excluídos:

As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque C134 é uma terapia oncolítica viral com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com C134, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com C134.

Imunodeficiente, porque os pacientes com deficiência imunológica serão incapazes de montar a resposta imune prevista subjacente a esta lógica terapêutica, os pacientes soropositivos para HIV são excluídos deste estudo. Outros estudos de tratamento para esta doença que sejam menos dependentes da resposta imunitária dos pacientes são mais apropriados para pacientes seropositivos para o VIH.