Un essai de phase IB à 2 doses d'IRS-1 HSV C134 (IND 17296) administré par voie intratumorale chez des patients atteints de gliome malin récurrent

Critères d'intégration :

Les patients doivent avoir un glioblastome multiforme récurrent/progressif confirmé histologiquement ou cytologiquement, un astrocytome de grade 3 ou 4 ou un gliosarcome.

Thérapie préalable. Les patients doivent avoir échoué à une radiothérapie externe du cerveau au moins 4 semaines avant l'inscription.

Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du C134 chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour les futurs essais pédiatriques de phase 1 à agent unique.

État de performance Karnofsky ≥70 % (voir l'annexe A).

Espérance de vie supérieure à 4 semaines.

Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

leucocytes >3 000/μl nombre absolu de neutrophiles >1 500/μl plaquettes >100 000/μl bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X limite supérieure institutionnelle de la créatinine normale dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >60 mL/min/1,73 m2 pour les patients présentant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.

La lésion résiduelle doit avoir un diamètre ≥ 1,0 cm, tel que déterminé par IRM.

Les effets du C134 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant les six premiers mois après avoir reçu le C134. Comme on ne sait pas actuellement si le C134 peut être transmis par contact sexuel, une méthode barrière de contrôle des naissances devrait être utilisée. Si une femme tombe enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ; cela sera confirmé par un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.

L'utilisation de stéroïdes est autorisée tant que la dose n'a pas augmenté dans les 2 semaines suivant l'administration initiale prévue du C134. Dans la mesure du possible, le patient doit recevoir une dose de stéroïdes équivalente à une dose de dexaméthasone ≤ 2 mg par jour au début de l'étude et au traitement initial.

Critères d'exclusion :

Patients ayant reçu une chimiothérapie, un traitement cytotoxique, une immunothérapie ou une thérapie génique dans les 6 semaines précédant leur entrée dans l'étude, une résection chirurgicale dans les 4 semaines précédant leur entrée dans l'étude, ou ayant reçu une thérapie virale expérimentale à tout moment (par exemple, adénovirus, rétrovirus ou herpèsvirus). *protocole sauf approbation du DSMB). En outre, ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à des interventions thérapeutiques administrées plus de 4 semaines plus tôt.

Les patients ne peuvent recevoir aucun autre agent expérimental (à l'exception du C134 selon le protocole).

Augmentation du diamètre de la tumeur supérieur à 5,5 cm pour le traitement initial ou le traitement ultérieur si seule une biopsie stéréotaxique est prévue. Si une résection est prévue au moment du deuxième traitement, il n’y a aucune limite à la taille de la tumeur à ce moment-là. En d'autres termes, si la tumeur grossit de moins de 5,5 cm à plus de 5,5 cm pendant l'intervalle entre le premier et le deuxième traitement, tant qu'une résection est prévue avec le deuxième traitement, aucune limite de taille n'est présente (Remarque : cette taille la limitation découle de l'expérience avec des traitements antérieurs du oHSV dans le gliome malin).

Antécédents de réactions allergiques ou de toxicité CTCAE version 5.0 Grade IV attribuée au C134 ou à des composés de composition biologique similaire au C134.

Atteinte tumorale qui nécessiterait une inoculation du ventricule, du tronc cérébral, des noyaux gris centraux, du lobe occipital ou de la fosse postérieure ou nécessiterait un accès par un ventricule afin d'administrer le traitement. De plus, les patients présentant une tumeur bilatérale rehaussée ne sont pas éligibles.

Antécédents d'encéphalite, de sclérose en plaques. Les patients présentant d'autres infections actives du SNC sont également exclus.

Lésion herpétique buccale active.

Traitement concomitant avec tout médicament actif contre le HSV (acyclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir).

Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou toute autre condition médicale empêchant une intervention chirurgicale. En outre, les maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

Augmentation requise des stéroïdes dans les 2 semaines suivant l'administration initiale programmée du C134. Lorsque cela est possible, le patient doit recevoir une dose équivalente de dexaméthasone ≤ 2 mg par jour au moment du traitement.

Antécédents connus de réaction allergique au produit de contraste IV qui ne se prête pas à un prétraitement par le protocole UAB.

Ayez un stimulateur cardiaque, des clips d'anévrisme ferromagnétiques, des pompes à perfusion métalliques, des fragments de métal ou d'obus, ou certains types de stents qui empêchent l'IRM.

A reçu un traitement par Bevacizumab (Avastin) dans les 4 semaines suivant l'administration prévue du C134.

Groupes de patients exclus :

Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le C134 est un traitement oncolytique viral avec un potentiel inconnu d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, secondaire au traitement de la mère par C134, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par C134.

Immunodéficient, parce que les patients immunodéprimés seront incapables de développer la réponse immunitaire attendue sous-tendant cette justification thérapeutique, les patients séropositifs pour le VIH sont exclus de cette étude. D'autres études thérapeutiques pour cette maladie, moins dépendantes de la réponse immunitaire des patients, sont plus appropriées pour les patients séropositifs au VIH.