CD7 CAR T-celler (RD13-02) til behandling af recidiverende/refraktær svær aplastisk anæmi

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
• Alder ≥18 år og ≤75 år.
• Diagnosticeret med svær aplastisk anæmi: Diagnostiske kriterier henviser til UK Hematology Guidelines (Br J Haematol, 2024, 204(3): 784-804): 1) Knoglemarvscellularitet <25 % (eller 25-50 % men <30 % resterende) hæmatopoietisk celleområde); 2) Mindst to af følgende betingelser skal være opfyldt: ANC <0,5×10^9/L, PLT <20×10^9/L, absolut retikulocyttal <60×10^9/L; 3) Udelukkelse af andre medfødte eller erhvervede hæmatopoietiske svigtlidelser.
• Havde mindst ét ​​forløb med standarddosisbehandling med anti-thymocytglobulin (ATG) eller anti-lymfocytglobulin (ALG) kombineret med TPO-RA, som var ineffektiv eller recidiverende efter remission inden for de seneste 6 måneder.
• Patienter skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
• Villig og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

• Blodlegemereduktion og hypoplastiske knoglemarvssygdomme på grund af andre årsager (f.eks. hæmolytisk PNH, hypoplastisk MDS/AML, antistof-medieret pancytopeni).
• Modtog ATG/ALG-behandling for mindre end 6 måneder siden; modtog TPO-RA-behandling for mindre end 4 måneder siden. Bemærk: Patienter på stabile doser af cyclosporin eller hæmatopoietiske midler ved screening kan indskrives, hvis laboratorieværdierne er stabile.
• Signifikant neurologisk sygdomshistorie, herunder demens, slagtilfælde uden lammelse, afasi, anfald eller enhver neurologisk historie, der kan udgøre sikkerhedsrisici vedrørende celleterapi som vurderet af investigator.
• Historie om allogen knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller solid organtransplantation (f.eks. nyre, lunge, hjerte) eller planer om en sådan transplantation i fremtiden.
• Anamnese med autolog eller allogen CAR T-behandling.
• Enhver primær immundefektsygdom.
• Signifikant kardiovaskulær dysfunktionshistorie eller nuværende betydelig kardiovaskulær dysfunktion, især:

• Tegn eller symptomer på kongestiv hjerteinsufficiens klassificeret som NYHA klasse ≥III inden for 12 måneder før tilmelding.

  1. Ekkokardiogram, der viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <45 % (vurderet under screening).
  2. Anamnese med enhver alvorlig arytmi, i øjeblikket i behandling for arytmier, betydelig anamnese med myokardieinfarkt, klinisk signifikant hjerteklapsygdom (herunder mild eller større aorta regurgitation eller moderat eller større mitral regurgitation), tilbagevendende synkope eller signifikante hyperkoagulerbare vaskulære hændelser (f.eks. iskæmisk anfald eller slagtilfælde); historie med lungeemboli.

• Lever- eller lungedysfunktion, defineret som:

  1. Serumalaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≥2,5× den øvre normalgrænse (ULN);
  2. Total bilirubin ≥1,5×ULN, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.
  3. Pulmonal hypertension, inklusive sekundær pulmonal hypertension, klassificeret som WHO funktionsklasse >2.
• Hanner med QTcF >450 msek; kvinder med QTcF >470 msek, baseret på et enkelt EKG eller gennemsnittet af tre gentagne EKG'er taget med mere end 3 minutters mellemrum.
• Anamnese med malignitet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet eller kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkræft eller in situ cancer (f.eks. livmoderhalskræft, blærekræft, brystkræft) uden resterende sygdom.
• Gravide eller ammende kvinder eller kvinder, der planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 12 måneder efter RD13-02-infusion.
• Anamnese eller tegn på signifikante kroniske aktive eller tilbagevendende infektioner eller signifikante kroniske aktive eller tilbagevendende infektioner, der kræver antibiotika, antivirale eller antifungale behandlinger baseret på screeningslaboratorieresultater.
• Ukontrollerede infektioner ved screening. Patienter med ukomplicerede urinvejsinfektioner (UTI) og ukompliceret bakteriel pharyngitis, der reagerer på aktiv behandling, kan inkluderes med investigator og medicinsk monitors godkendelse.
• Positiv screening for HBsAg, HCV RNA eller HIV. Hvis en person er HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv, skal der udføres hepatitis B-virus-DNA-test; forsøgspersoner med positivt hepatitis B-virus-DNA bør udelukkes fra undersøgelsen.
• Vaccination med levende svækkede vacciner inden for 4 uger før tilmelding, eller planlægger at modtage levende svækkede vacciner under undersøgelsen.
• PT, APTT eller INR >1,2×ULN, undtagen for forsøgspersoner på stabile doser af antikoagulantia, som kan afbryde behandlingen før brug af intravenøse adgangsprocedurer.
• eGFR <30 ml/min/1,73 m² beregnet ved hjælp af CKD-EPI-formlen; hvis eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² men <45 ml/min/1,73 m², juster fludarabin-doseringen i lymfodepleteringsregimet baseret på nyrefunktionen.
• Historie om stof- eller alkoholmisbrug inden for det seneste år.
• I øjeblikket tilmeldt andre eksperimentelle enheds- eller lægemiddelundersøgelser, eller mindre end 30 dage siden afslutningen af ​​andre eksperimentelle anordninger eller lægemiddelinterventioner, eller mindre end 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst).
• Anamnese med overfølsomhed eller livstruende reaktioner på en hvilken som helst komponent eller formulering af forsøgslægemidlet eller behandlingen (inklusive lymfodepleterende regime). For detaljerede oplysninger om undersøgelseslægemiddelkomponenter henvises til investigator-brochuren (IB).
• Enhver tilstand, efterforskeren mener, kan påvirke deltagelse, udgøre sikkerhedsrisici for forsøgspersonerne eller potentielt forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.