CD7 CAR T-cellen (RD13-02) bij de behandeling van recidiverende/refractaire ernstige aplastische anemie

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar.
• Gediagnosticeerd met ernstige aplastische anemie: Diagnostische criteria verwijzen naar de Britse Hematologierichtlijnen (Br J Haematol, 2024, 204(3): 784-804): 1) Cellulose van het beenmerg <25% (of 25-50% maar <30% resterende hematopoëtisch celgebied); 2) Er moet aan minimaal twee van de volgende voorwaarden worden voldaan: ANC <0,5×10^9/L, PLT <20×10^9/L, absoluut aantal reticulocyten <60×10^9/L; 3) Uitsluiting van andere aangeboren of verworven aandoeningen van hematopoëtisch falen.
• Tenminste één behandelingskuur met standaarddosis met antithymocytglobuline (ATG) of antilymfocytglobuline (ALG) gecombineerd met TPO-RA gehad die niet effectief was of terugviel na remissie in de afgelopen 6 maanden.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0-2 hebben.
• Bereid en in staat om de studieprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Bloedcelreductie en hypoplastische beenmergziekten als gevolg van andere oorzaken (bijv. hemolytische PNH, hypoplastische MDS/AML, antilichaamgemedieerde pancytopenie).
• Minder dan 6 maanden geleden een ATG/ALG-behandeling ontvangen; minder dan 4 maanden geleden een TPO-RA-behandeling heeft ondergaan. Opmerking: Patiënten die tijdens de screening stabiele doses cyclosporine of hematopoëtische middelen gebruiken, kunnen worden geïncludeerd als de laboratoriumwaarden stabiel zijn.
• Een significante voorgeschiedenis van neurologische ziekten, waaronder dementie, beroerte zonder verlamming, afasie, epileptische aanvallen of enige andere neurologische voorgeschiedenis die veiligheidsrisico's kan opleveren met betrekking tot celtherapie, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Geschiedenis van allogene beenmerg- of stamceltransplantatie, of transplantatie van solide organen (bijv. nier, long, hart), of plannen voor een dergelijke transplantatie in de toekomst.
• Geschiedenis van autologe of allogene CAR T-therapie.
• Elke primaire immunodeficiëntieziekte.
• Een voorgeschiedenis van significante cardiovasculaire disfunctie of huidige significante cardiovasculaire disfunctie, met name:

• Tekenen of symptomen van congestief hartfalen geclassificeerd als NYHA-klasse ≥III binnen 12 maanden vóór inschrijving.

  1. Echocardiogram waaruit blijkt dat de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <45% is (beoordeeld tijdens screening).
  2. Voorgeschiedenis van ernstige aritmie, momenteel onder behandeling voor aritmieën, significante voorgeschiedenis van myocardinfarct, klinisch significante hartklepziekte (waaronder milde of grotere aortaregurgitatie of matige of grotere mitralisklepregurgitatie), recidiverende syncope of significante hypercoaguleerbare vasculaire voorvallen (bijv. voorbijgaande ischemische aanval of beroerte); geschiedenis van longembolie.

• Lever- of longdisfunctie, gedefinieerd als:

  1. Serumalanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT) ≥2,5× de bovengrens van normaal (ULN);
  2. Totaal bilirubine ≥1,5×ULN, behalve bij personen met het syndroom van Gilbert.
  3. Pulmonale hypertensie, inclusief secundaire pulmonale hypertensie, geclassificeerd als WHO-functionele klasse >2.
• Mannetjes met QTcF >450 msec; vrouwen met QTcF >470 msec, gebaseerd op een enkele ECG of het gemiddelde van drie herhaalde ECG's met een tussenpoos van meer dan 3 minuten.
• Voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van adequaat behandelde of operatief verwijderde niet-melanome huidkanker of in situ kankers (bijv. baarmoederhalskanker, blaaskanker, borstkanker) zonder resterende ziekte.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 12 maanden na de RD13-02-infusie.
• Voorgeschiedenis of tekenen van significante chronische actieve of recidiverende infecties, of significante chronische actieve of recidiverende infecties waarvoor antibiotica, antivirale middelen of antischimmelbehandelingen nodig zijn, gebaseerd op screeningslaboratoriumresultaten.
• Ongecontroleerde infecties bij screening. Patiënten met ongecompliceerde urineweginfecties (UTI's) en ongecompliceerde bacteriële faryngitis die reageren op een actieve behandeling kunnen worden geïncludeerd met goedkeuring van de onderzoeker en de medische monitor.
• Positieve screening op HBsAg, HCV-RNA of HIV. Als een proefpersoon HBsAg-negatief maar HBcAb-positief is, moet een DNA-test op het hepatitis B-virus worden uitgevoerd; proefpersonen met positief DNA van het hepatitis B-virus moeten van het onderzoek worden uitgesloten.
• Vaccinatie met levende verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór inschrijving, of plannen om tijdens de studie levende verzwakte vaccins te ontvangen.
• PT, APTT of INR >1,2×ULN, behalve voor personen die stabiele doses anticoagulantia gebruiken en die de behandeling kunnen stopzetten voordat zij intraveneuze toegangsprocedures gebruiken.
• eGFR <30 ml/min/1,73 m² berekend met behulp van de CKD-EPI-formule; als eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² maar <45 ml/min/1,73 m², pas de dosering van fludarabine in het lymfodendepletieregime aan op basis van de nierfunctie.
• Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in het afgelopen jaar.
• Momenteel ingeschreven voor onderzoeken naar andere experimentele apparaten of medicijnen, of minder dan 30 dagen na het beëindigen van andere experimentele apparaat- of medicijninterventies, of minder dan 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is).
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of levensbedreigende reacties op een bestanddeel of formulering van het onderzoeksgeneesmiddel of de behandeling (inclusief lymfodepletieregime). Voor gedetailleerde informatie over de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel raadpleegt u de onderzoekersbrochure (IB).
• Elke omstandigheid waarvan de onderzoeker meent dat deze de deelname kan beïnvloeden, veiligheidsrisico's voor de proefpersonen kan opleveren of mogelijk de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren.