CD7-CAR-T-Zellen (RD13-02) bei der Behandlung rezidivierter/refraktärer schwerer aplastischer Anämie

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre.
• Diagnose einer schweren aplastischen Anämie: Die Diagnosekriterien beziehen sich auf die UK Hematology Guidelines (Br J Haematol, 2024, 204(3): 784-804): 1) Knochenmarkszellularität <25 % (oder 25–50 %, aber <30 % Rest). hämatopoetischer Zellbereich); 2) Mindestens zwei der folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein: ANC <0,5×10^9/L, PLT <20×10^9/L, absolute Retikulozytenzahl <60×10^9/L; 3) Ausschluss anderer angeborener oder erworbener hämatopoetischer Störungen.
• Hatte innerhalb der letzten 6 Monate mindestens eine Standarddosistherapie mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) oder Anti-Lymphozyten-Globulin (ALG) in Kombination mit TPO-RA, die unwirksam war oder nach einer Remission einen Rückfall erlitt.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 haben.
• Bereit und in der Lage, die Studienabläufe einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Blutzellverminderung und hypoplastische Knochenmarkserkrankungen aufgrund anderer Ursachen (z. B. hämolytische PNH, hypoplastisches MDS/AML, Antikörper-vermittelte Panzytopenie).
• Vor weniger als 6 Monaten eine ATG/ALG-Behandlung erhalten haben; vor weniger als 4 Monaten eine TPO-RA-Behandlung erhalten haben. Hinweis: Patienten, die beim Screening stabile Dosen von Ciclosporin oder hämatopoetischen Mitteln erhalten, können aufgenommen werden, wenn die Laborwerte stabil sind.
• Signifikante neurologische Erkrankungen in der Vorgeschichte, einschließlich Demenz, Schlaganfall ohne Lähmung, Aphasie, Krampfanfälle oder jede neurologische Vorgeschichte, die nach Einschätzung des Prüfers ein Sicherheitsrisiko in Bezug auf die Zelltherapie darstellen kann.
• Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation oder einer Transplantation solider Organe (z. B. Niere, Lunge, Herz) oder Pläne für eine solche Transplantation in der Zukunft.
• Vorgeschichte einer autologen oder allogenen CAR-T-Therapie.
• Jede primäre Immunschwächekrankheit.
• Signifikante kardiovaskuläre Dysfunktion in der Vorgeschichte oder aktuelle signifikante kardiovaskuläre Dysfunktion, insbesondere:

• Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse ≥ III innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.

  1. Das Echokardiogramm zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von <45 % (beurteilt während des Screenings).
  2. Schwere Herzrhythmusstörungen in der Anamnese, die derzeit wegen Herzrhythmusstörungen behandelt werden, ein schwerwiegender Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, eine klinisch bedeutsame Herzklappenerkrankung (einschließlich leichter oder schwerer Aorteninsuffizienz oder mittelschwerer oder schwerer Mitralinsuffizienz), wiederkehrende Synkopen oder signifikante hyperkoagulierbare Gefäßereignisse (z. B. vorübergehende ischämischer Anfall oder Schlaganfall); Vorgeschichte einer Lungenembolie.

• Leber- oder Lungenfunktionsstörung, definiert als:

  1. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥2,5× der Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  2. Gesamtbilirubin ≥1,5×ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.
  3. Pulmonale Hypertonie, einschließlich sekundärer pulmonaler Hypertonie, klassifiziert als WHO-Funktionsklasse >2.
• Männer mit QTcF >450 ms; Frauen mit QTcF >470 ms, basierend auf einem einzelnen EKG oder dem Durchschnitt von drei Wiederholungs-EKGs, die im Abstand von mehr als 3 Minuten aufgenommen wurden.
• Malignität in der Anamnese, ausgenommen ausreichend behandelter oder chirurgisch entfernter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Krebs (z. B. Gebärmutterhalskrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs) ohne Resterkrankung.
• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie oder innerhalb von 12 Monaten nach der RD13-02-Infusion schwanger werden möchten.
• Anamnese oder Anzeichen schwerwiegender chronisch aktiver oder wiederkehrender Infektionen oder schwerwiegender chronisch aktiver oder wiederkehrender Infektionen, die Antibiotika, Virostatika oder antimykotische Behandlungen erfordern, basierend auf Screening-Laborergebnissen.
• Unkontrollierte Infektionen beim Screening. Patienten mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen (HWI) und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis, die auf eine aktive Behandlung ansprechen, können mit Genehmigung des Prüfarztes und des medizinischen Monitors eingeschlossen werden.
• Positives Screening auf HBsAg, HCV-RNA oder HIV. Wenn ein Proband HBsAg-negativ, aber HBcAb-positiv ist, sollte ein Hepatitis-B-Virus-DNA-Test durchgeführt werden; Probanden mit positiver Hepatitis-B-Virus-DNA sollten von der Studie ausgeschlossen werden.
• Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplant, während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe zu erhalten.
• PT, APTT oder INR > 1,2×ULN, mit Ausnahme von Patienten mit stabilen Dosen von Antikoagulanzien, die die Behandlung vor der Anwendung intravenöser Zugangsverfahren abbrechen können.
• eGFR <30 ml/min/1,73 m² berechnet nach der CKD-EPI-Formel; wenn eGFR ≥30 ml/min/1,73 m², aber <45 ml/min/1,73 m², passen Sie die Fludarabin-Dosierung im Lymphodepleting-Regime basierend auf der Nierenfunktion an.
• Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch im letzten Jahr.
• Derzeit in Studien zu anderen experimentellen Geräten oder Arzneimitteln eingeschrieben oder weniger als 30 Tage seit Beendigung anderer experimenteller Geräte oder Arzneimittelinterventionen vergangen oder weniger als 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder lebensbedrohlichen Reaktionen auf einen Bestandteil oder eine Formulierung des Studienmedikaments oder der Behandlung (einschließlich Lymphodepletionstherapie). Ausführliche Informationen zu den Komponenten des Studienmedikaments finden Sie in der Prüfarztbroschüre (IB).
• Jeder Zustand, von dem der Prüfer glaubt, dass er die Teilnahme beeinträchtigen, ein Sicherheitsrisiko für die Probanden darstellen oder möglicherweise die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.