CD7 CAR T-celler (RD13-02) i behandling av residiverende/refraktær alvorlig aplastisk anemi

Inkluderingskriterier:

• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
• Alder ≥18 år og ≤75 år.
• Diagnostisert med alvorlig aplastisk anemi: Diagnostiske kriterier refererer til UK Hematology Guidelines (Br J Haematol, 2024, 204(3): 784-804): 1) Benmargscellularitet <25 % (eller 25-50 % men <30 % gjenværende hematopoetisk celleområde); 2) Minst to av følgende betingelser må være oppfylt: ANC <0,5×10^9/L, PLT <20×10^9/L, absolutt retikulocyttantall <60×10^9/L; 3) Utelukkelse av andre medfødte eller ervervede hematopoetiske sviktlidelser.
• Hadde minst én kur med standarddosebehandling med anti-tymocyttglobulin (ATG) eller anti-lymfocyttglobulin (ALG) kombinert med TPO-RA som var ineffektiv eller fikk tilbakefall etter remisjon i løpet av de siste 6 månedene.
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2.
• Villig og i stand til å følge studieprosedyrene.

Ekskluderingskriterier:

• Blodcellereduksjon og hypoplastiske benmargssykdommer på grunn av andre årsaker (f.eks. hemolytisk PNH, hypoplastisk MDS/AML, antistoffmediert pancytopeni).
• Fikk ATG/ALG-behandling for mindre enn 6 måneder siden; mottok TPO-RA-behandling for mindre enn 4 måneder siden. Merk: Pasienter på stabile doser av ciklosporin eller hematopoietiske midler ved screening kan registreres dersom laboratorieverdiene er stabile.
• Signifikant nevrologisk sykdomshistorie, inkludert demens, hjerneslag uten lammelse, afasi, anfall, eller enhver nevrologisk historie som kan utgjøre sikkerhetsrisikoer angående celleterapi, vurdert av etterforskeren.
• Historie med allogen benmargs- eller stamcelletransplantasjon, eller solid organtransplantasjon (f.eks. nyre, lunge, hjerte), eller planer om slik transplantasjon i fremtiden.
• Historie med autolog eller allogen CAR T-behandling.
• Enhver primær immunsviktsykdom.
• Betydelig kardiovaskulær dysfunksjonshistorie eller nåværende betydelig kardiovaskulær dysfunksjon, spesielt:

• Tegn eller symptomer på kongestiv hjertesvikt klassifisert som NYHA klasse ≥III innen 12 måneder før registrering.

  1. Ekkokardiogram som viser venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % (vurdert under screening).
  2. Anamnese med alvorlig arytmi, som for tiden behandles for arytmier, betydelig historie med hjerteinfarkt, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom (inkludert mild eller større aorta-regurgitasjon eller moderat eller større mitralregurgitasjon), tilbakevendende synkope eller signifikante hyperkoagulerbare vaskulære hendelser (f.eks. iskemisk angrep eller hjerneslag); historie med lungeemboli.

• Lever- eller lungedysfunksjon, definert som:

  1. Serumalaninaminotransferase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≥2,5× øvre normalgrense (ULN);
  2. Totalt bilirubin ≥1,5×ULN, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.
  3. Pulmonal hypertensjon, inkludert sekundær pulmonal hypertensjon, klassifisert som WHO funksjonsklasse >2.
• Hanner med QTcF >450 msek; kvinner med QTcF >470 msek, basert på et enkelt EKG eller gjennomsnittet av tre gjentatte EKG-er tatt med mer enn 3 minutters mellomrom.
• Anamnese med malignitet, unntatt tilstrekkelig behandlet eller kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkreft eller in situ kreft (f.eks. livmorhalskreft, blærekreft, brystkreft) uten gjenværende sykdom.
• Gravide eller ammende kvinner, eller kvinner som planlegger å bli gravide i løpet av studien eller innen 12 måneder etter RD13-02-infusjon.
• Anamnese eller tegn på betydelige kroniske aktive eller tilbakevendende infeksjoner, eller betydelige kroniske aktive eller tilbakevendende infeksjoner som krever antibiotika, antivirale eller antifungale behandlinger basert på screeningslaboratorieresultater.
• Ukontrollerte infeksjoner ved screening. Pasienter med ukompliserte urinveisinfeksjoner (UTI) og ukomplisert bakteriell faryngitt som reagerer på aktiv behandling kan inkluderes med godkjenning fra utreder og medisinsk monitor.
• Positiv screening for HBsAg, HCV RNA eller HIV. Hvis en person er HBsAg-negativ, men HBcAb-positiv, bør hepatitt B-virus DNA-testing utføres; personer med positivt hepatitt B-virus-DNA bør ekskluderes fra studien.
• Vaksinasjon med levende svekkede vaksiner innen 4 uker før påmelding, eller planlegger å motta levende svekkede vaksiner i løpet av studien.
• PT, APTT eller INR >1,2×ULN, unntatt for personer på stabile doser av antikoagulantia som kan avbryte behandlingen før bruk av intravenøse tilgangsprosedyrer.
• eGFR <30 ml/min/1,73 m² beregnet ved hjelp av CKD-EPI-formelen; hvis eGFR ≥30 ml/min/1,73 m² men <45 ml/min/1,73 m², juster fludarabin-doseringen i lymfodepletteringsregimet basert på nyrefunksjonen.
• Historie om narkotika- eller alkoholmisbruk i løpet av det siste året.
• For tiden registrert i andre eksperimentelle utstyrs- eller medikamentstudier, eller mindre enn 30 dager siden avsluttet andre eksperimentelle inngrep eller medikamentintervensjoner, eller mindre enn 5 halveringstider (den som er lengst).
• Anamnese med overfølsomhet eller livstruende reaksjoner på en hvilken som helst komponent eller formulering av studiemedisinen eller behandlingen (inkludert lymfodepletteringsregime). For detaljert informasjon om studiemedikamentkomponenter, se etterforskerbrosjyren (IB).
• Enhver tilstand etterforskeren mener kan påvirke deltakelse, utgjøre sikkerhetsrisiko for forsøkspersonene, eller potensielt forvirre tolkningen av studieresultatene.