Komórki T CD7 CAR (RD13-02) w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie ciężkiej niedokrwistości aplastycznej

Kryteria włączenia:

• Chęć i możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Wiek ≥18 lat i ≤75 lat.
• Zdiagnozowano ciężką niedokrwistość aplastyczną: Kryteria diagnostyczne odnoszą się do brytyjskich wytycznych hematologicznych (Br J Haematol, 2024, 204(3): 784-804): 1) Komórkowość szpiku kostnego <25% (lub 25-50%, ale <30% resztkowa obszar komórek krwiotwórczych); 2) Muszą zostać spełnione co najmniej dwa z poniższych warunków: ANC <0,5×10^9/L, PLT <20×10^9/l, bezwzględna liczba retikulocytów <60×10^9/l; 3) Wykluczenie innych wrodzonych lub nabytych zaburzeń układu krwiotwórczego.
• Miał co najmniej jeden cykl terapii w dawce standardowej globuliną antytymocytową (ATG) lub globuliną przeciwlimfocytową (ALG) w skojarzeniu z TPO-RA, która była nieskuteczna lub nastąpił nawrót po remisji w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0–2.
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia:

• Zmniejszenie liczby krwinek i choroby hipoplastyczne szpiku kostnego spowodowane innymi przyczynami (np. hemolityczne PNH, hipoplastyczne MDS/AML, pancytopenia zależna od przeciwciał).
• Otrzymał leczenie ATG/ALG niecałe 6 miesięcy temu; otrzymało leczenie TPO-RA niecałe 4 miesiące temu. Uwaga: Do badania przesiewowego można włączyć pacjentów przyjmujących stałe dawki cyklosporyny lub środków krwiotwórczych, jeśli wyniki badań laboratoryjnych są stabilne.
• Istotna historia chorób neurologicznych, w tym demencja, udar bez paraliżu, afazja, drgawki lub jakakolwiek historia neurologiczna, która według oceny badacza może stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa terapii komórkowej.
• Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub przeszczepienia narządów stałych (np. nerki, płuc, serca) lub plany takiego przeszczepu w przyszłości.
• Historia autologicznej lub allogenicznej terapii CAR T.
• Każda pierwotna choroba niedoboru odporności.
• Znacząca dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub obecnie znaczna dysfunkcja układu sercowo-naczyniowego, w szczególności:

• Oznaki lub objawy zastoinowej niewydolności serca sklasyfikowanej w klasie NYHA ≥III w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania.

  1. Echokardiogram wykazujący frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45% (oceniana podczas badania przesiewowego).
  2. przebyta jakakolwiek poważna arytmia, aktualnie leczona arytmia, znaczny przebyty zawał mięśnia sercowego, klinicznie istotna choroba zastawkowa serca (w tym łagodna lub większa niedomykalność aorty lub umiarkowana lub większa niedomykalność mitralna), nawracające omdlenia lub istotne zdarzenia naczyniowe związane z nadkrzepliwością (np. przemijające atak niedokrwienny lub udar); historia zatorowości płucnej.

• Dysfunkcja wątroby lub płuc, zdefiniowana jako:

  1. Aminotransferaza alaninowa (ALT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≥2,5× górnej granicy normy (GGN);
  2. Bilirubina całkowita ≥1,5×GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta.
  3. Nadciśnienie płucne, w tym wtórne nadciśnienie płucne, sklasyfikowane w klasie czynnościowej WHO >2.
• Mężczyźni z QTcF >450 ms; kobiety z QTcF >470 ms, na podstawie pojedynczego EKG lub średniej z trzech powtórzonych zapisów EKG wykonanych w odstępie większym niż 3 minuty.
• Historia nowotworu złośliwego, z wyłączeniem odpowiednio leczonego lub usuniętego chirurgicznie raka skóry niebędącego czerniakiem lub nowotworów in situ (np. raka szyjki macicy, raka pęcherza moczowego, raka piersi) bez choroby resztkowej.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety planujące zajście w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 12 miesięcy po infuzji RD13-02.
• Historia lub objawy znaczących przewlekłych, aktywnych lub nawracających infekcji lub znaczących przewlekłych, aktywnych lub nawracających infekcji wymagających leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi, na podstawie wyników badań laboratoryjnych.
• Niekontrolowane infekcje podczas badań przesiewowych. Pacjenci z niepowikłanymi zakażeniami dróg moczowych (UTI) i niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła reagujący na aktywne leczenie mogą zostać włączeni do badania po uzyskaniu zgody badacza i monitora medycznego.
• Pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku HBsAg, RNA HCV lub HIV. Jeśli pacjent ma wynik HBsAg ujemny, ale dodatni HBcAb, należy wykonać badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B; osoby z dodatnim wynikiem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B powinny zostać wykluczone z badania.
• Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub plany otrzymania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie badania.
• PT, APTT lub INR > 1,2 × GGN, z wyjątkiem pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe w stałych dawkach, którzy mogą przerwać leczenie przed zastosowaniem procedur dostępu dożylnego.
• eGFR <30 ml/min/1,73 m² obliczone według wzoru CKD-EPI; jeśli eGFR ≥30 ml/min/1,73 m², ale <45 mL/min/1,73 m², należy dostosować dawkowanie fludarabiny w schemacie limfodeplecyjnym w zależności od czynności nerek.
• Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatniego roku.
• Obecnie bierzesz udział w badaniach nad innym eksperymentalnym urządzeniem lub lekiem lub mniej niż 30 dni od zakończenia stosowania innych eksperymentalnych urządzeń lub interwencji lekowych lub mniej niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy).
• Historia nadwrażliwości lub reakcji zagrażających życiu na którykolwiek składnik lub postać badanego leku lub leczenia (w tym schemat leczenia limfodeplecyjnego). Szczegółowe informacje na temat składników badanego leku można znaleźć w broszurze badacza (IB).
• Każdy stan, który zdaniem badacza może mieć wpływ na udział w badaniu, stwarzać ryzyko dla bezpieczeństwa uczestników lub potencjalnie zakłócać interpretację wyników badania.