En enkelt-arm, fase Ⅰb undersøgelse af Golidocitinib kombineret med anti-PD-1 til behandling af tidligere behandlet NSCLC

Inklusionskriterier:

1. være i stand til at give underskrevet og dateret informeret samtykke, herunder overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i Informed Consent Form (ICF) og i denne protokol;
2. være ≥ 18 år gammel, mand eller kvinde, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF;
3. ECOG-score på 0 eller 1;
4. forventet levetid ≥ 3 måneder;
5. patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet NSCLC diagnosticeret som lokalt fremskreden (stadium IIIB/IIIC), metastatisk eller recidiverende (stadie IV) ifølge International Association for the Study of Lung Cancer og Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8. udgave af TNM-stadieinddelingen af ​​lungekræft, som ikke er egnet til radikal kirurgi eller samtidig strålebehandling;
6. forudgående behandling med et førstevalgsregime af PD-1 monoklonalt antistof (herunder, men ikke begrænset til, navulizumab, pabolizumab, treprostinil, sindilizumab, karelizumab, tirilizumab og pegfilgrastimab) i kombination med eller uden førstelinjebehandling med platinholdigt kemoterapi, med et best-case udfald af CR/PR/SD at varer mindst 6 uger;
7. intolerance over for standard kemoterapi eller afvisning af kemoterapi;
8. mindst én målbar læsion (RECIST v1.1);

9. tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organsystemets funktionelle reserve, som opsummeret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L under forhold, der ikke modtager vækstfaktorstøtte.
   • Blodplader ≥ 100 × 109/L under forhold uden vækstfaktorstøtte eller transfusion.
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion eller modtagelse af erythropoietin.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; hvis Gilbert syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) er til stede, bør total bilirubin være ≤ 3 × ULN.
   • ALT og AST ≤ 2,5 × ULN; for patienter med dokumenterede levermetastaser, ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 5 × ULN.
   • Blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, eller urinkreatininclearance ≥ 50 ml/min målt over 24 timer.

10. For patienter med metastaser i centralnervesystemet skal følgende betingelser være opfyldt for tilmelding:

    • Fravær af neurologiske symptomer eller stabilisering af symptomer i mindst 2 uger med lokal terapi, intet behov for kortikosteroider eller antiepileptiske lægemidler og ophør af hormonbehandling inden for 3 dage før den første administration af studielægemidlet;
    • Hvis den metastatiske læsion i hjernen er blevet behandlet lokalt (strålebehandling eller kirurgi), bør der være et vindue på ≥ 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet for at sikre, at bivirkninger relateret til lokal behandling er blevet reduceret til CTCAE ≤ grad 1.
11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- og/eller serum (hvis urintesten ikke er bekræftet negativ) graviditetstest udført inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; WOCBP eller manden og hans WOCBP-partner bør acceptere at tage en urin- og/eller serum (hvis urintesten ikke er bekræftet negativ) graviditetstest fra tidspunktet for underskrivelse af ICF indtil den sidste dosis på 6 måneder efter brug af undersøgelseslægemidlet at bruge effektiv prævention.

Ekskluderingskriterier:

1. histopatologisk bekræftet tilstedeværelse af en blanding af NSCLC og småcellet lungecancerkomponenter;
2. den kendte tilstedeværelse af en EGFR-følsom mutation/exon 20-insertionsmutation eller ALK/ROS1/RET-fusion eller MET14-springmutation;
3. den kendte tilstedeværelse af interstitiel pneumonitis/immun pneumonitis eller interstitielle forandringer
4. den kendte tilstedeværelse af rygmarvskompression eller meningeale metastaser;

5. en historie med et af følgende:

   • Deltager i øjeblikket i en interventionel klinisk undersøgelsesbehandling og ethvert lægemiddel, der stadig er i udviklingsfasen, der kræver en udvaskning på 5 halveringstider (eller diskuter med undersøgelsesteamet);
   • Modtog palliativ strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis, for mere end 30 % af knoglemarven til strålebehandling eller omfattende strålebehandling, som skal afsluttes inden for 4 uger før den første dosis;
   • Modtager i øjeblikket (eller ude af stand til at stoppe brugen af) medicin, urtetilskud og fødevarer, der vides at være potente inducere eller potente hæmmere af CYP3A mindst 1 uge før første dosis;
   • Tilstedeværelse af en bivirkning på grund af tidligere behandling via CTCAE > Grad 1 (med undtagelse af enhver grad af alopeci) før den første dosis;
   • Kendt alvorlig hæmatologisk uønsket hændelse forårsaget af et lægemiddel i tidligere førstelinjebehandling, som ikke genoprettes inden for 7 dage til en fælles kriterium for terminologi af bivirkninger (CTCAE) 5.0 på 2 eller mindre.
6. modtagelse af et solidt organ eller hæmatologisk transplantation (f.eks. tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter prøvetagning i løbet af undersøgelsesperioden)
7. forsøgspersoner med alvorlig lungefunktionsnedgang (dvs. enhver FEV1 eller DLCO < 60 % af forventet). Tidligere interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidhormonbehandling eller aktuel klinisk aktiv interstitiel lungesygdom (herunder interstitielle forandringer i lungerne), immunterapi-induceret immunpneumonitis af grad 3 eller højere eller resulterer i behandlingsafbrydelse;
8. aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. brug af sygdomsdæmpende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva) inden for 2 år før den første dosis. Alternative terapier (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider mod binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som systemisk terapi;
9. fysiologiske doser af glukokortikoider (≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) er tilladt til diagnosticering af immundefekt, eller hvis systemisk glukokortikoidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi modtages inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsen;
10. diagnose af en anden malignitet inden for 5 år før den første dosis, med undtagelse af basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller radikalt resekeret carcinom in situ, som er blevet evalueret og klinisk helbredt;
11. vaccination med levende vacciner, inklusive levende svækkede vacciner, undtagen inaktiverede vacciner, inden for 30 dage før den første dosis (cyklus 1, dag 1);
12. aktiv tuberkulose som bestemt af investigator, såsom en positiv tuberkulin (PPD) test (knudediameter > 10 mm), en positiv T-SPOT test, en tuberkuloselæsion på røntgen/CT af thorax eller andre positive fund baseret på rutine klinisk screening (undtagen dem, der er helbredt ved standardiseret anti-TB-behandling som vurderet af investigator);

13. individer med aktive infektioner, herunder men ikke begrænset til hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) humant immundefektvirus (HIV); (1) Aktiv HCV- og HIV-infektion, dvs. positive testresultater for de respektive antistoffer; 2) Ubehandlet aktiv hepatitis B, defineret som HBsAg-positiv med HBV-DNA ≥1000 IE/ml eller HBcAb-positiv med HBV-DNA ≥1000 IE/ml; dog kan studiedeltagere, der opfylder følgende betingelser, også blive tilmeldt:

    • HBsAg-positiv med HBV-DNA <1000 IE/ml forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, bør forsøgsdeltagere modtage anti-HBV-terapi for at forhindre viral reaktivering gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden;
    • For HBsAg-negative, HBcAb-positive deltagere med HBV-DNA <1000 IE/ml, skal forsøgsdeltagere testes for HBV-DNA under hele undersøgelsesbehandlingens varighed. 14.
14. overfølsomhed over for de lægemidler, der anvendes i undersøgelsen eller deres komponenter;
15. har svært ved at synke eller har en aktiv fordøjelsessygdom eller har gennemgået større gastrointestinale kirurgiske indgreb, der kan forstyrre administrationen eller absorptionen af ​​forsøgslægemidlet (f.eks. ulcerøse læsioner, manglende evne til at sluge medicin, ukontrollerbar kvalme, opkastning, diarré og malabsorption) syndromer);
16. som efter investigators opfattelse ikke er egnede til at deltage i denne undersøgelse.